[发明专利]抗H3N2流感病毒的全人中和性抗体及其应用

说明书

本发明公开了抗H3N2流感病毒的全人中和性抗体及其应用。具体地本发明公开了一株针对H3N2流感病毒的全人单克隆抗体，该抗体能够结合具有天然构象的流感病毒血凝素蛋白(HA)，能够阻止H3N2亚型流感病毒侵染易感细胞，对人体来说具有较低的免疫原性，可以避免人抗鼠等其它物种来源的抗体介导免疫排斥反应，在临床上具有预防和治疗H3N2亚型流感病毒感染的潜在价值。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及一株抗H3N2流感病毒的全人中和性抗体及其应用。

背景技术

WHO的调查显示，全球每年约5-10％的成人和20-30％的儿童罹患季节性流感，导致300-500万住院病例和29-65万人死亡。而在我国，每年有高达6500万-1.9亿人患流行性感冒。季节性流行的毒株主要是H1N1、H3N2以及B型流感病毒。近年来，H3N2病毒频繁流行。2017年，H3N2病毒在香港地区流行，截止到8月份，约有四百多死亡病例。同年冬季，“澳大利亚H3N2流感”在英国迅速蔓延，除少数地区外，全英各州几乎全部沦陷，截止到2017年1月中旬，流感感染病例达2000例。因此，H3N2的流行给人类造成了巨大的危害。

目前，国家许可用于治疗流感的药物主要为以下两大类：1)烷胺类(金刚烷胺和金刚乙胺)；2)流感病毒神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦和扎那米韦)。对烷胺类药物，已出现大量的耐药性流感毒株，因此目前世界卫生组织不建议使用烷胺类药物作为治疗流感的药物；目前大部分流感病毒(包括H3N2流感病毒)仍对奥司他韦和扎那米韦敏感，但在日本等地区也已经出现耐药性毒株，耐药性毒株的出现限制了这些化学小分子药物的大规模使用。

治疗性抗体用于流感的等病毒感染性疾病的治疗早有报道，抗血清用于治疗SARS和重症H5N1禽流感病毒感染者的案例已经证明了抗体在治疗病毒感染中发挥的重要作用。具有广谱中和活性的抗流感病毒的治疗性抗体具有以下潜在优势，一方面它可以阻断病毒与靶细胞的结合，另一方面通过补体和T细胞、NK细胞等效应细胞的作用，将被病毒感染的细胞杀死。1986年，第一株治疗器官移植出现的排斥反应的鼠单抗——莫罗单抗-CD3(murmonabCD3,hoclone OKT3)获得美国FDA批准上市，但由于其在人体内会产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，限制了应用。随着免疫学和分子生物学的发展，基因工程抗体迅速发展，嵌合抗体，人源化抗体和全人抗体生产技术不断发展，将HAMA反应降至最低乃至消除。2009年，美国FDA批准的14个药物中有4个为全人抗体，这标志着全人治疗性单克隆抗体时代的来临，全人抗体成为抗体药物未来的发展方向。

因此，本领域仍然需要开发能够中和H3N2亚型流感病毒的全人单克隆抗体。

发明内容

本发明目的是提供了一种能够中和H3N2亚型流感病毒的全人单克隆抗体。

本发明的第一方面，提供了一种抗体的重链可变区，所述的重链可变区包括以下三个互补决定区CDR：

SEQ ID NO.:3所示的CDR1，

SEQ ID NO.:4所示的CDR2，和

SEQ ID NO.:5所示的CDR3。

在另一优选例中，上述氨基酸序列中任意一种氨基酸序列还包括任选地经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个(如1-3个，较佳地1-2个，更佳地1个)氨基酸并能够保留H3N2流感病毒HA蛋白结合亲和力的衍生序列。

在另一优选例中，所述重链可变区还包括人源的FR区或鼠源的FR区。

在另一优选例中，所述重链可变区具有SEQ ID NO.:1所示的氨基酸序列。

本发明的第二方面，提供了一种抗体的重链，所述的重链具有如本发明第一方面所述的重链可变区。

在另一优选例中，所述的抗体的重链还包括重链恒定区。