[发明专利]咔唑类STAT3抑制剂P晶型及其制备方法

说明书

本本发明属于医药化学领域，具体涉及具有肿瘤作用的化合物4‑(9‑乙基‑9H‑咔唑‑4‑基)‑6‑(4‑烯丙酰氨基苯基)‑N‑(2‑甲基‑4H‑色烯‑4‑酮基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺甲磺酸盐的一种新晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途，所述P晶型具有良好的物理化学稳定性、溶解度和生物利用度，粒径大小合适，D₅₀为35～40μm，且粒度分布曲线呈正态单峰分布，适合制剂开发。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及具有肿瘤作用的化合物4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的一种新晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。

背景技术

癌症是一大类恶性肿瘤的统称，其特点是无限制、无止境地增生。癌细胞使患者体内的营养物质被大量消耗，同时释放出多种毒素，使人体产生一系列症状，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。

信号传导与转录激活因子-3(Signal Transducer and Activator ofTranscription-3，STAT3)是一种可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体，保持信号在细胞内传递的内在特异性，并通过诱导靶基因转录来表达生物刺激的效应作用，除了参与血管生成和免疫应答之外，还与细胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切关联。STAT3在多种肿瘤细胞(包括白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤)中表达异常升高，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。

通过抑制STAT3活性有望使癌细胞出现凋亡从而达到治疗癌症的目的，最近研究发现，抑制STAT3信号可以克服包括视网膜母细胞瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤的化学耐药性，STAT3已经成功研发为一个新的抗肿瘤靶标。因此，积极寻找新的STAT3抑制剂对于癌症的治疗有着极为重要的意义。

化合物4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐，具有下式结构：

该化合物体外细胞活性检测发现其对前列腺癌细胞DU-145具有良好的抑制活性，IC₅₀值为8.4nM，具有良好的应用前景。

本领域知道，药物晶型的不同，会造成各种理化性质的差异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光电学性质、蒸汽压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，如稳定型、亚稳定型和不稳定型；也可反映在物理化学稳定性上，如吸湿性、晶型转变、样品降解等。这些差异直接影响药物的处方制剂工艺、储存方法、体内药代动表现，进而影响到药物的安全性和有效性。

因此，研究4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的多晶型现象并选择出在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型具有着十分重要的意义。

发明内容

在对4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的晶型研究中，本发明的发明人共发现了几十种晶型，实验表明，在得到的众多晶型中，其中P晶型具有良好的物理化学稳定性、溶解度和生物利用度，粒径大小合适，D₅₀为35～40μm，且粒度分布曲线呈正态单峰分布，适合制剂开发。