[发明专利]一种紫杉醇和甲氧基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物及其应用

说明书

本发明提供了一种紫杉醇和甲氧基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14‑0.20)：1。该药物组合物可用于制备预防和/或治疗与布鲁顿酪氨酸激酶相关的疾病药物，治疗效果好。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及酞嗪酮类BTK抑制剂及其应用，具体涉及酞嗪酮类BTK抑制剂、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物、以及其在治疗布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病中的用途。

背景技术

布鲁顿氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)属于Tec家族的成员。它由独特的N-端结构域即PH(pleckstrin homology)结构域、TH(Tec homology)同源区、SH3(Srchomology3)结构域、SH2(Src homology2)结构域和催化结构域，也称SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosine kinase)结构域或者激酶结构域组成(Akinleye et al：Ibrutiniband novel BTK inhibitors in clinical development.Journal of Hematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴细胞正常发育过程中，BTK基因不同蛋白区域的正确表达在B细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。

基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物为B细胞类肿瘤如白血病、发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。BTK在自身免疫疾病中的作用的证据已经由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型试验提供(Kil LP，et al：Bruton's tyrosinekinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model forchronic lymphocytic leukemia.Am J Blood Res2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，BTK过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。

目前已知BTK抑制剂的选择性不理想，除了抑制BTK，还抑制其他多种激酶(如ETK，EGF，BLK，FGR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，从而产生较多的副作用；同时，BTK结合位点发生突变后往往会导致耐药性的产生。因此临床上需要更多的BTK抑制剂，用于治疗肿瘤等疾病，同时可以克服此类不良事件。

发明内容

本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供的一种紫杉醇和甲氧基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14-0.20)：1；其中，所述BTK抑制剂，其化学式如式(I)所示，

其中，所述BTK抑制剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤A：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；

步骤B：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；

步骤C：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；

步骤D：式(6)的化合物与取代的烯酰氯反应得到通式I的化合物，反应路线如下：