[发明专利]一种噻吨酮类紫杉醇和STAT3抑制剂联合用药物组合物

权利要求书

1.一种噻吨酮类紫杉醇和STAT3抑制剂联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制剂的质量比为(0.18-0.32)：1；其中，式(I)所示的STAT3抑制剂的化学名为4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺，化学式为：

2.如权利要求1所述的一种噻吨酮类紫杉醇和STAT3抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：包括以下步骤：

步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；

步骤b：式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物；

步骤c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；

步骤d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；

步骤e：4-硝基苯甲酸甲酯与缩二脲环合制得式(5)的化合物；

步骤f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；

步骤g：式(6)的化合物与式(4)的化合物反应制得式(7)的化合物；

步骤h：式(7)的化合物与反应制得式(8)的化合物；

步骤i：式(8)的化合物还原氢化制得式(9)的化合物；

步骤j：式(9)的化合物与烯丙酰氯反应制得式(I)所示的STAT3抑制剂，反应路线如下：

3.如权利要求1所述的如权利要求1所述的一种噻吨酮类紫杉醇和STAT3抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：式(4)的化合物的制备方法为：

步骤a中，式(1)的化合物的制备方法为：将2-羟基苯乙酮、乙酰氯和碳酸钾加入反应瓶中，加入丙酮，回流反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得；

步骤b中，式(2)的化合物的制备方法为：取2-乙酰氧基苯乙酮于反应瓶中，加入DMSO溶解，0-5℃下分批加入钠氢，加毕，升至室温搅拌，反应结束后，向反应液中加入水，稀盐酸调pH值到弱酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，向所得油状物中加入乙酸和浓盐酸，回流反应约，反应结束，将反应液旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，即得；

步骤c中，式(3)的化合物的制备方法为：将式(2)的化合物、N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰加入反应瓶中，加四氯化碳溶解，回流反应，反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，即得；

步骤d中，式(4)的化合物的制备方法为：将式(3)的化合物加入反应瓶中，加入DMF溶解，加入氨水，室温搅拌，反应结束后，反应液加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，加入乙酸乙酯，搅拌溶解后加入饱和的乙酸乙酯氯化氢溶液至上清层无沉淀生成，过滤，干燥，即得。

4.如权利要求1所述的如权利要求1所述的一种噻吨酮类紫杉醇和STAT3抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：式(7)的化合物的制备方法为：

步骤e中，式(5)的化合物的制备方法为：称取4-硝基苯甲酸于反应瓶中，加入甲醇溶解，滴加氯化亚砜，滴毕回流反应，反应结束后，减压旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得4-硝基苯甲酸甲酯；取缩二脲于反应瓶中，加入乙二醇二甲醚溶解，0-5℃下分批加入氢化钠，加毕，50℃下搅拌反应1h，再加入4-硝基苯甲酸甲酯，加毕，升温至85℃反应，反应结束后，将反应液倒入水中，用浓盐酸调节pH至酸性，过滤，滤饼烘干，即得；

步骤f中，式(6)的化合物的制备方法为：将6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮加入反应瓶中，加入三氯氧磷，五氯化磷，105℃反应，反应结束后，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，即得；

步骤g中，式(7)的化合物的制备方法为：取式(6)的化合物于反应瓶中，加入四氢呋喃溶解，加入式(4)的化合物，碳酸钠，回流反应，过滤，即得。