[发明专利]一种医药中间体沙坦联苯的制备方法

说明书

本发明涉及一种医药中间体沙坦联苯的制备方法，该反应在微反应器中进行，反应步骤如下：(1)对甲苯胺在第一反应区中进行重氮化反应生成重氮盐；(2)重氮盐在第二反应区中在碱的存在下与苯甲腈生成沙坦联苯；其中步骤(2)反应中以碘化亚铜(CuI)作为催化剂，总反应时间不超过10分钟。该方法原料易得，成本低，目标产物选择性高并且收率高，同时反应时间短，大大提高了反应效率。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体联苯化合物的制备方法，更具体的是中间体沙坦联苯的制备方法，属于医药中间体合成领域。

背景技术

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，为一类高血压治疗药物，通过阻断AngⅡ效应降低血压，主要包括洛沙坦、撷沙坦、依贝沙坦、替米沙坦、依普沙坦和坎地沙坦等药物。沙坦类药物由于具有疗效高、毒副作用小等优势而成为抗高血压疾病的一线药物，市场前景十分广阔现已广泛用于临床。

沙坦联苯(2-氰基-4’-甲基联苯)是绝大部分沙坦类药物所必须的中间体，其合成工艺对该类药物的生产成本有重要作用。现有技术中也报道了大量的有关沙坦联苯的合成工艺。

第一种方法是邻茴香酸法，采用了水杨酸或邻茴香酸来作为原料，应用Meyer反应，经噁唑啉合成沙坦联苯。该方法合成路线过长，原辅料消耗量大，设备投资过大，反应总收率较低，限制了其进一步的推广应用。

第二种方法首先采用了价格相对低廉的对氯甲苯来制备格氏试剂，然后以二氯化锰作为催化剂，与2-氯-N-环己基苯甲醛亚胺反应，制得4-甲苯-N-环己基苯甲醛亚胺。将所得产物直接与冰硫酸羟胺反应，脱水后即可得到沙坦联苯。该方法与第一种方法相比步骤简单、原辅料相对价廉、副产物较少，但该方法整体产率较低，限制了其工业化大生产。

第三种方法是采用Suzuki偶联合成法。一般在钯(Pd)系催化剂的催化下，以4-甲基苯硼酸和2-溴苯腈作为原料，可以偶联合成2-氰基-4’-甲基联苯，但由于在采用该方法的合成中，要用到价格昂贵的对溴甲苯和邻溴苯腈，而且要采用Pd(0)作为催化剂，因此这条路线的合成到目前为止还只能停留在实验室阶段，尚无法进行工业化大生产。

第四种方法采用Negishi偶联反应合成沙坦联苯。首先通过格氏反应制备对甲苯基卤化镁，再和ZnCl₂反应得到有机锌试剂，最后在Ni或Pd催化下与邻溴苯腈交叉偶联合成沙坦联苯。该方法需要制备大量的有机锌试剂，而由于无水ZnCl₂极易吸水从而导致操作的难度非常大，工业化生产也有较大难度。

此外，现有技术(Copper catalyzed Gomberg-Buchmann-Hey reaction usingaryldiazonium tosylate，Tetrahedron Letters，52(2011)4950-4953)还报道了使用Gomberg–Buchmann-Hey偶联反应合成沙坦联苯，以对甲苯胺和苯甲腈为原料，CuCl作为催化剂合成沙坦联苯，但选择性只有50％，无法进行工业化大生产。JP特開平11－171802A也公开了以对甲苯胺和苯甲腈为原料合成沙坦联苯，收率较低，同样，生成的2位(目标产物)、3位和4位的化合物分别为48％、12％和24％，目标产物的选择性不超过50％。

发明内容

本发明克服现有技术中的缺陷，提供一种能够进行工业化生产的医药中间体沙坦联苯的制备方法，该方法原料易得，成本低，目标产物选择性高并且收率高，同时反应时间短，大大提高了反应效率。

本发明通过以下技术方案实现：

一种医药中间体沙坦联苯的制备方法，该反应在微反应器中进行，反应步骤如下：

(1)对甲苯胺在第一反应区中进行重氮化反应生成重氮盐；

(2)重氮盐在第二反应区中在碱的存在下与苯甲腈生成沙坦联苯；