[发明专利]二苯并[b;d]噻吩类STAT3抑制剂的甲磺酸盐及其制备方法与用途

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及二苯并[b,d]噻吩类STAT3抑制剂的甲磺酸盐及其制备方法与用途，具体地，本发明涉及4‑(二苯并[b,d]噻吩‑4‑基)‑6‑(4‑烯丙酰氨基苯基)‑N‑(2‑甲基‑4H‑色烯‑4‑酮基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺的甲磺酸盐及其制备方法与用途，所述4‑(二苯并[b,d]噻吩‑4‑基)‑6‑(4‑烯丙酰氨基苯基)‑N‑(2‑甲基‑4H‑色烯‑4‑酮基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺的甲磺酸盐的结构如下所示，其甲磺酸盐水溶性好、生物利用度高、稳定性好。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及二苯并[b,d]噻吩类STAT3抑制剂的甲磺酸盐及其制备方法与用途，具体地，本发明涉及4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的甲磺酸盐及其制备方法与用途。

背景技术

癌症是一大类恶性肿瘤的统称，其特点是无限制、无止境地增生。癌细胞使患者体内的营养物质被大量消耗，同时释放出多种毒素，使人体产生一系列症状，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。

信号传导与转录激活因子-3(Signal Transducer and Activator ofTranscription-3，STAT3)是一种可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体，保持信号在细胞内传递的内在特异性，并通过诱导靶基因转录来表达生物刺激的效应作用，除了参与血管生成和免疫应答之外，还与细胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切关联。STAT3在多种肿瘤细胞(包括白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤)中表达异常升高，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。

通过抑制STAT3活性有望使癌细胞出现凋亡从而达到治疗癌症的目的，最近研究发现，抑制STAT3信号可以克服包括视网膜母细胞瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤的化学耐药性，STAT3已经成功研发为一个新的抗肿瘤靶标。因此，积极寻找新的STAT3抑制剂对于癌症的治疗有着极为重要的意义。

化合物(I)的化学名称为4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺，体外细胞活性检测发现其对前列腺癌细胞DU-145和人乳腺癌细胞MDA-MB-468具有优异的抑制活性，对前列腺癌细胞DU-145的IC₅₀值为10.2nM，对人乳腺癌细胞MDA-MB-468的IC₅₀值为4.8nM，具有良好的应用前景。但在化合物(I)的成药性研究过程中，本发明的发明人发现不同化合物(I)药用盐在水溶性、生物利用度等方面有较大的差异。因此，深入研究找到适合药用的4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺盐型，十分必要。

发明内容

一方面，本发明提供4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的甲磺酸盐，4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的结构式如式(I)所示，其甲磺酸盐水溶性好、生物利用度高、稳定性好，

另一方面，本发明提供4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：

步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；

步骤b：式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物；

步骤c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；