[发明专利]一种贝利司他的制备方法

说明书

本发明公开了一种贝利司他的制备方法，包括：以间氯苯磺酸与苯胺为原料进行酰胺化反应得到3‑氯‑N‑苯基苯磺酰胺；以3‑氯‑N‑苯基苯磺酰胺与丙烯酸乙酯为原料进行Heck反应得到3‑烯丙酸乙酯‑N‑苯基苯磺酰胺；以3‑烯丙酸乙酯‑N‑苯基苯磺酰胺与盐酸羟胺为原料发生羟胺化反应得到所述贝利司他。本发明提出的贝利司他的制备方法，其原料廉价易得，操作方便简单，路线新颖、绿色环保，收率高，制备得到的贝利司他纯度好。

技术领域

本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种贝利司他的制备方法。

背景技术

贝利司他(Belinostat)，是由Spectrum生物医药公司开发的一种治疗T细胞淋巴瘤(PTCL)的新药，化学名：N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺，于2014年7月获得FDA批准上市，近年来，Belinostat作为未来极具发展前景的抗癌药物靶标，不仅成为目前国际市场公认治疗T细胞淋巴瘤的重要药物，并且对于间皮瘤、B-cell淋巴瘤、软组织肉瘤、结肠直肠癌、肝癌等也有着单独或结合治疗作用，有着巨大的市场潜力，因此开发贝利司他的新工艺具有重要意义。

目前关于贝利司他的合成主要有以下几条路线。

合成路线一：世界专利WO2002030879报道了一条以苯甲醛为原料的路线，苯甲醛与发烟硫酸磺化反应得到3-甲酰基苯磺酸钠，而后在弱碱碳酸钾的作用下与三甲基膦酰基乙酸酯经Homer-Wadsworth-Emmons生成烯烃，再与氯化亚砜加热回流酰化反应将磺酰基酰氯化，后在吡啶碱性条件下与苯胺通过磺酰化反应生成磺酰胺化合物，再依次发生水解、酸化、羟胺化反应生成目标化合物贝利司他。

该路线路线长，步骤多，总收率仅仅1.3％，同时大量使用了强腐蚀性的发烟硫酸，氯化亚砜等给生产操作和设备维护带来了巨大的挑战，因此该路线难以实现工业化生产。

合成路线二：文献Synthetic Communication，2009，40(17)：2520-2524报道的一条的合成路线，该路线以间硝基苯甲醛为起始原料，先发生烯烃化反应，再在氯化亚锡的作用下还原硝基到氨基，再依次经重氮化、磺化、酰胺化、羟胺化得到贝利司他。

相比较合成路线一，该路线不使用发烟硫酸和二氯亚砜等高腐蚀性的原料试剂。但是该路线使用了存在巨大爆炸性危险的重氮化反应，使用了非环境友好型的气体(二氧化硫)，因此该路线存在较大的生产安全隐患和污染来源而难以实现大规模工业化生产。

合成路线三是中国专利CN102786448报道的一条路线，该路线是以间羧基苯磺酸钠为起始原料，依次经甲醇盐酸酯化、三氯氧磷磺酰化、苯胺酰胺化、硼氢化钾还原酯，PCC氧化得到醛，再发生缩合烯烃化、水解、酰氯化和羟胺化得到贝利司他。

该路线反应条件温和，纯化大都使用重结晶，同样避免使用磺酰氯和发烟硫酸，但是该路线路线长，用了重金属盐污染大，总成本高。因此难以实现大规模工业生产。

综上所述，目前关于贝利司他的合成路线或因为使用了腐蚀性大，污染性大的试剂、或因为工艺路线中有危险性大，难以控制的重氮化反应，或因为路线长，收率低、成本高而难以实现大规模工业化生产。因此，发展绿色、环保、成本低、可操作性强的贝利司他的合成路线具有广阔的前景。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种贝利司他的制备方法，其原料廉价易得，操作方便简单，路线新颖、绿色环保，收率高，制备得到的贝利司他纯度好。

本发明提出的一种贝利司他的制备方法，包括以下步骤：

S1、以间氯苯磺酸与苯胺为原料进行酰胺化反应得到3-氯-N-苯基苯磺酰胺；