[发明专利]醋酸乌利司他相关手性杂质及其合成制备方法

权利要求书

1.手性杂质化合物或其盐，所述的化合物结构如下式化合物A-M任一所示：

化合物A:

化合物B:

化合物C:

化合物D:

化合物E:

化合物F:

化合物G:

化合物H:

化合物I:

化合物J:

化合物K:

化合物L:

化合物M:

。

2.根据权利要求1所述的手性杂质化合物或其盐，其中盐为无机酸盐或有机酸盐；无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸或高氯酸；有机酸选自乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸。

3.权利要求1-2所述的化合物或其盐的制备方法，其包括以下(1)、(2)或(3)：

(1)以3-缩酮，即中间体I为起始原料，加成反应得到中间体II，再在酸性条件下脱保护得到中间体III，经过水解氧化作用得到中间体IV，最后上保护基团得到杂质化合物A，经过氧化反应得到杂质化合物B与杂质化合物C，分别进行格氏化反应后得到杂质化合物D与杂质化合物E，在酸性条件下脱除保护基团得到杂质化合物G与杂质化合物H，最后经过乙酰化反应步骤得到杂质化合物J与杂质化合物K，其反应式如下：

(2)以3,20-双缩酮氧化产物，即中间体V为反应起始原料，经过格氏反应得到杂质化合物F，继而在酸性条件下脱除保护基团得到杂质化合物I，最后经过乙酰化反应步骤得到杂质化合物L，其反应式如下：

(3)以3,20-双缩酮氧化产物，即中间体VI为反应起始原料，经过格氏反应得到中间体VII，酸性条件下脱除保护基团得到中间体VIII，经过硝化反应得到中间体IX，通过乙酰化反应得到中间体X，最后经过还原反应得到杂质化合物M，其反应式如下：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，

(1)中所述的加成反应：

化合物I溶于溶剂中，碱性条件下通入乙炔气体室温反应；优选的，所述溶剂为四氢呋喃，乙腈，丙酮，二氧六环中的一种或多种；优选的，碱选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，乙醇钠，甲醇钠，叔丁醇钾，二异丙基氨基锂或正丁基锂，更优选叔丁醇钾；优选反应温度0-25℃。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，(1)中中间体II脱除保护基的反应：

化合物II在稀酸的条件下进行脱除保护基的反应；稀酸选自甲酸，醋酸，盐酸，硫酸、高氯酸或稀硝酸等，优选醋酸；优选的，反应温度为0-25℃，反应时间为1-4h。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，(1)中的中间体III的水解氧化反应：

化合物III溶于溶剂中，酸性条件下加入催化剂；优选的，酸选自甲酸，乙酸，盐酸，硫酸，硝酸或高氯酸；所选催化剂为硫酸汞或氧化汞；所选溶剂为四氢呋喃，乙腈，甲醇，乙醇，丙酮，二氯甲烷中的一种或多种；优选的，反应温度为30-60℃，反应时间为2-5h。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，

(1)中中间体IV上保护基团：

化合物IV溶于溶剂中，加入路易斯酸催化；路易斯酸选自三氯化铝，三氯化铁，四氯化钛，三氟化硼，五氟化锑，三氯化铟，优选三氯化铟；所选溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，二氧六环中的一种或多种；优选的反应温度为30-80℃，反应时间为2-6h。