[发明专利]嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种嘧啶并1,2,4‑三氮唑类化合物，结构式为或其中，所述结构式I中的基团R₁代表烷基或芳基，基团R₂代表氢原子或含巯取代基；基团R₃代表氢原子或烷基。本发明还提供一种上述嘧啶并1,2,4‑三氮唑类化合物的制备方法和应用。上述嘧啶并1,2,4‑三氮唑类化合物具有嘧啶环并1,2,4‑三氮唑的结构单元，该类化合物可以用于以LSD1为靶点的抗肿瘤药物中，为寻找针对LSD1为靶点的新型抗肿瘤药物开辟新途径。另外，本发明提供的嘧啶并1,2,4‑三氮唑类化合物的合成方法可行，收率高。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物及其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

表观遗传(Epigenetics)是指基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因表达与功能在发育和细胞增殖过程中发生了可逆的能稳定可遗传的改变，并最终导致表型的变化。表观遗传调控的分子机制包括DNA甲基化修饰、组蛋白修饰、双链RNA诱发的基因沉默和染色质重塑，这些机制调控着基因的表达与功能，并在多种疾病(如癌症、心血管疾病、神经紊乱、代谢失调及老龄化等)的发生发展过程中起到重要作用。

肿瘤的发生发展是一个涉及多因素、多过程和多阶段的复杂过程，除遗传性改变外，异常的表观遗传调控通过改变DNA甲基化水平和组蛋白修饰等影响基因的表达水平，进而影响肿瘤的发生发展。其中，表观遗传调控组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1 (以下简称LSD1)在较多肿瘤细胞中高表达，小分子抑制剂或RNA干扰技术抑制或降低表观遗传调控蛋白LSD1的活性或表达水平可抑制癌细胞的增殖、侵袭与转移，加之表观遗传调控的可逆性，使基于LSD1的靶向药物设计成为抗肿瘤药物研发的一个重要研究方向。

目前，Oryzon、GSK和Incyte公司分别研发的LSD1不可逆抑制剂ORY-1001、GSK2879552及INCB059872已进入临床试验用于急性白血病和小细胞肺癌的治疗，其中GSK-2879552和ORY-1001均于2017年1月进入临床1期实验，用于治疗反复性和难治性小细胞肺癌(NCT02034123)。以上信息说明LSD1是可用于癌症治疗的潜在靶点，靶向LSD1治疗癌症具有较高的可行性。设计靶向LSD1的用于肿瘤治疗的新型小分子化合物具有重大的科学意义和实际应用价值。

发明内容

有鉴于此，本发明确有必要提供一类具有嘧啶并1,2,4-三氮唑结构单元的化合物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明提供一种嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物，结构式为：

其中，所述结构式I中的基团R₁代表烷基或芳基，基团R₂代表氢原子或含硫取代基；基团R₃代表氢原子或烷基。

基于上述，所述结构式I中的基团R₁代表甲基、乙基或苯基。

基于上述，所述结构式I中的基团R₃代表氢原子、甲基或正戊烷基。

基于上述，结构式为所述结构式I的嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物为具有下列基团的化合物之一：

C1:R₁＝CH₃-，R₃＝H-；

C2:R₁＝CH₃CH₂-，R₂＝H-，R₃＝H-；

C3:R₁＝Ph-，R₂＝H-，R₃＝H-；