[发明专利]一种琥珀酸去甲文拉法辛化合物的制备方法在审
| 申请号： | 201811293191.X | 申请日： | 2018-11-01 |
| 公开（公告）号： | CN109665966A | 公开（公告）日： | 2019-04-23 |
| 发明（设计）人： | 张志勇;赵永梅 | 申请（专利权）人： | 山东蒲济医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07C213/00 | 分类号： | C07C213/00;C07C213/08;C07C215/64;C07C217/74;C07C55/10;C07C51/41 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 250000 山东省济南市高新*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 琥珀酸去甲文拉法辛 制备 琥珀酸 氨基 化合物成品 甲氧基苯基 混合溶剂 两步反应 起始原料 脱甲基化 环己醇 甲基化 盐酸盐 丙酮 收率 乙基 改进 | ||
1.一种琥珀酸去甲文拉法辛化合物的制备方法，其特征在于：以化合物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐为起始原料，通过甲基化、脱甲基化反应以及与丁二酸、丙酮、水反应制成琥珀酸去甲文拉法辛，制备路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于中间体I，化学名称为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇，结构式如下所示：
以化合物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐为起始原料，以氢氧化钠水溶液为溶剂，与甲酸/甲醛75～100℃反应发生甲基化反应，丁醇、乙酸乙酯或丙酮萃取，生成中间体Ⅰ，与甲酸/甲醛反应时温度优选85～90℃；优选乙酸乙酯萃取，其合成路线如下所示：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于中间体Ⅱ，化学名称为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，结构式如下所示：
以化合物中间体Ⅰ在十二烷基硫醇/甲醇钠作用下，脱掉甲基，得到中间体Ⅱ，其合成路线如下所示：
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的中间体Ⅱ是通过化合物中间体Ⅰ在十二烷基硫醇/甲醇钠作用下，得到低质量的中间体Ⅱ，用乙酸乙酯、无水乙醇、丁醇、异丙醇、丙酮或甲醇精制两次，为杂质控制和去除的关键步骤，得到高质量的中间体Ⅱ，精制中间体Ⅱ的试剂优选无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的琥珀酸去甲文拉法辛是通过中间体Ⅱ与丁二酸(琥珀酸)在丙酮/水为溶剂，析晶温度0～10℃，冷却析晶0.5～2.5h，得到，析晶温度优选4～7℃，冷却析晶优选0.8～1.3h。
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