[发明专利]一种用于抑制术后肿瘤复发的纳米复合材料的制备方法和应用

说明书

本发明揭示了一种用于抑制术后肿瘤复发的纳米复合材料的制备方法和应用。该方法具有制备简单、纳米药物分布均一、对装载药物活性影响小等优点；同时制备的纳米复合材料具有良好的机械性能和生物相容性，可植入于体内用于长期药物缓释。本发明以聚己内酯作为本体材料，介孔二氧化硅纳米颗粒作为药物载体，阿霉素作为化疗药物，通过无溶剂的低温球磨法制备掺杂无机纳米药物的生物可降解纳米复合材料，实现掺杂纳米颗粒在本体聚合物材料中的均匀分布，具备本体聚合物材料的机械性能。本发明为制备纳米复合材料和实现可植入局部化抗癌药物递送提供了新方法，有望应用于抑制切除术后肿瘤复发。

技术领域

本发明涉及一种用于抑制术后肿瘤复发的纳米复合材料的制备方法和应用，属于纳米复合材料制备和生物医学工程技术领域。

背景技术

2016年国家癌症中心发表的报告中对2012年中国的恶性肿瘤发病和死亡进行了分析(中国肿瘤，2016.25(1)：p.1-8)，数据显示恶性肿瘤依然是威胁人类健康和生命的首要重大疾病。在中国，癌症的发病率持续攀升已成为不争的事实，2017中国最新癌症数据显示，中国每天约一万人确诊癌症。据统计，我国每年花在癌症治疗上的费用高达800亿人民币。如何实现肿瘤的有效治疗，减轻病人的痛苦并提高其生活质量是癌症治疗领域面临的重大挑战。

目前，针对恶性肿瘤的治疗主要是采用手术切除、放射治疗和化疗三大手段(Journal of Controlled Release 159(2012)14-26)。手术切除肿瘤及附近的淋巴结依然是首选的早、中期固体肿瘤的治疗方法。然而即使是完整的手术过程也只能保证在宏观上切除肿瘤，难以观察到的微残留会引起术后复发。例如肺癌经过有效的手术切除后，局部复发率依然高达27％(Cancer，2009.115(22)：p.5218-5227)。放射疗法适合早期肿瘤的治疗，也可用于治疗不宜手术的晚期癌症。但其造成的急性与慢性毒性以及极低的疗效限制了适用病人的范围。化疗适用于早、中、晚期的肿瘤治疗，既可作为单独疗法(肿瘤不可切除时)，又可作为辅助疗法在手术切除前后用药。然而目前的化疗药物溶解性通常较低，因而其在体内的生物利用度极低，并且对健康组织造成极高毒性作用。由此可见，这三大传统治疗方法对肿瘤的治疗效果并不理想。因此开发新型的肿瘤治疗技术，实现局域化的药物输送，既可以提高疗效、降低痛苦，又可以抑制癌症复发率显得极为重要。由此可见，这三大传统治疗方法对肿瘤的治疗效果并不理想，主要是因为受困于选择性差以及肿瘤的耐药性，并且伴随着高的毒副作用以及高复发率。因此，如何突破传统的思维，开发新型的肿瘤治疗技术，实现局域化的药物输送，既可以提高疗效、降低痛苦，又可以抑制癌症复发率显得极为重要。

根据用药的方式和药物作用机制，局域化的药物输送可以分为两类：第一类是通过被动靶向EPR(enhanced permeability and retention)效应实现，纳米药物通过肿瘤中新生血管的破损处渗透进入肿瘤组织并富集在其中。然而EPR效应具有极大的个体差异性，不同肿瘤、不同病人、同一病人不同部位之间都会造成差异(Science TranslationalMedicine，2015.7(314)：p.314ra183-314ra183)，而且EPR效应对纳米颗粒的尺寸有一定的要求，尺寸过大或者过小的纳米颗粒，其EPR效应都不理想。另一类局域化药物递送系统依赖于将药物预先装载到可植入式的药物载体，然后将载体植入到肿瘤内部或附近组织(Journal of Controlled Release，2012.159(1)：p.14-26)。这些可植入材料通常是可以生物降解的，因此不需要二次手术取出，而且具有较好的生物相容性。

由此可见，生物可降解的聚合物材料用于可植入的局部抗癌药物递送系统是一种行之有效的癌症治疗方法。近年来，许多研究者致力于研究基于PCL的生物可降解材料在组织工程与再生医学中的应用，取得了较好的结果(ACS AppliedMaterialsInterfaces，2016.8(10)：p.6336-6343)。