[发明专利]免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物及其白蛋白纳米制剂及制备方法

权利要求书

1.一种免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物，其特征在于，所述的免疫调节因子是吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂NLG919；所述的紫杉烷是紫杉烷类化合物选自紫杉醇或多烯紫杉醇；所述的共价链接物是由脂肪酸酐分别与NLG919的羟基和紫杉烷类化合物的羟基通过酯键缩合反应链接得到的化合物；

其结构通式包括紫杉烷和不同碳链长度的脂肪酸化NLG919，结构如通式I所示：

其中，

R₁是苯基或叔丁氧基；

R₂,R₃,R₄为H或者R₂,R₃,R₄中至少有一个为基团，m和n是0-10；

R₅是氢，甲基，乙基或丙基。

2.一种免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物的制备方法，其特征在于：

合成路线1

其中，R₁,R₅同权利要求l中所述，m和n是0-10；

所述合成路线1中的试剂和条件包括：

a.NLG919的脂肪酸化：

选用脂肪酸酐，以吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，在加热条件下反应得到脂肪酸化NLG919,即

b.紫杉烷化合物与脂肪酸化NLG919的酯化反应：

采用的缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。

3.一种免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物的制备方法，其特征在于：

合成路线2

其中，R₁,R₅同权利要求l中所述，m和n是0-10；

所述合成路线2中的试剂和条件包括：

a.紫杉烷化合物2’位羟基的保护：

选用叔丁基二甲基氯硅烷为羟基保护剂；

b.保护后的紫杉烷化合物与脂肪酸化NLG919的酯化反应：

采用二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂；

c.选择性的脱去紫杉烷化合物结构中2’位羟基的保护基：

反应条件：四丁基氟化铵和THF，室温。

4.一种免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物的制备方法，其特征在于：

合成路线3

其中，R₁,R₅同权利要求l中所述，m和n是0-10；

所述合成路线3中的试剂和条件包括：

a.紫杉烷化合物与脂肪酸化NLG919的酯化反应：

采用二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂，脂肪酸化NLG919为

5.一种免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物的制备方法，其特征在于：

合成路线4

其中，R₁,R₅同权利要求l中所述，m和n是0-10；

所述合成路线4中的试剂和条件包括：

a.紫杉烷化合物与脂肪酸化NLG919的酯化反应：

采用二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂，脂肪酸化NLG919为

b.选择性的脱去紫杉烷化合物结构中2’位羟基的保护基：

反应条件为：四丁基氟化铵和THF，室温。

6.按权利要求1所述一种免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物所制备的白蛋白纳米制剂，其特征在于，由权利要求1所述的免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物和白蛋白组成。