[发明专利]一类新型苯甲酰苯胺化合物的制备方法和在肿瘤治疗上的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体提供了一类新型苯甲酰苯胺化合物的制备方法以及在肿瘤治疗方面的应用。我们运用化学合成方法得到了一系列新型苯甲酰苯胺化合物。我们生物活性鉴定发现该类化合物对乳腺癌和肺癌等多种细胞株的生长和繁殖有明显的拮抗效果，我们的抗肿瘤机制研究发现该类化合物对STAT3细胞信号传导有显著的抑制作用，显示了这些化合物在治疗STAT3信号传导异常类型疾病方面有潜在的重大意义。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一类新型苯甲酰苯胺化合物的制备方法和衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物在肿瘤治疗方面的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的“头号杀手”，全球肿瘤的发病率正在呈现迅猛增长趋势。世界卫生组织预计，未来20年全球新发病例数将增加70％，由2012年1400万人，逐年递增至2025 年1900万人、2035年2400万人(Freddie Bray，et al.CA CANCER J CLIN 2018；0：1-31)。药物治疗对癌症治疗一直具有很重要的意义。按照药物种类来看，过去10年全球抗肿瘤领域的用药结构从激素转向了靶向治疗，70年代金属铂类和抗生素类抗癌药物，使临床化疗技术向根治性目的迈进了一大步，90年代，植物提取物如紫杉醇、喜树碱类应用于临床，使得肿瘤细胞免疫和抑癌基因的研究进入白热化阶段，直至21世纪，真正开启了肿瘤靶向治疗的时代。靶向药物的一大特点是针对特定与疾病相关的生物靶点产生作用，每个病人的情况各不相同，可以选用的特定基因型靶向药物也各有不同，一定程度上实现对肿瘤的个体化治疗。从药品的需求趋势来看，疗效明显、副作用小是未来产品发展的主要需求方向，在这种市场需求驱动下，靶向抗肿瘤药物的研发与临床应用将是抗肿瘤药物行业未来主要发展方向之一 (Lippman S M，et al.Journal of Clinical Oncology，2005，23(2)：346-356)。

灭绦灵是一种已上市的药物，临床上主要用于寄生虫的治疗。根据大量文献报道，发现它是一种潜在的治疗肿瘤的药物，国内外围绕其进行了大量的相关研究，对其进行相关结构改造得到的化合物部分具有良好的抗肿瘤生物活性。根据文献报道(Li Y，etal.Cancer Letters， 2014，349(1)：8-14)，其可能的信号通路方式有：Wnt/β-catenin、mTORC1、STAT3、NF-κB、 Notch。这些大量的研究报道为我们开发这类药物提供了丰富的数据，也为我们开发靶向性药物提供了借鉴。

灭绦灵的主体结构为苯甲酰苯胺的结构，依据其结构特点，我们对苯环上的取代基进行结构改造，得到了多个化合物，根据这些化合物的活性，得到相关的构效关系。通过化学合成方法得到全新结构的化合物。其中部分化合物具有良好的抗肿瘤生物活性，而且对不同肿瘤细胞显示出了巨大的活性差异，具有一定的靶向性。

STAT3-JAK信号传导通路对肿瘤细胞的生长有正向调控的作用，STAT3蛋白作为治疗癌症的生物学靶点近十年备受青睐，截止2017年，美国FDA批准在临床测试的STAT3信号传导通路抑制类抗癌药物有30余种(Johnson D E，et al.Nature Reviews ClinicalOncology，2018，15(4)：234.)。STAT3抑制剂类抗癌靶向药物有靶点新和抗癌谱宽等特点，近期的临床测试结果显示了此类药物在未来肿瘤临床治疗方面具有巨大的开发潜力和广阔的市场空间。申请人发现的苯甲酰苯胺化合物属于STAT3抑制剂，该类化合物抑制STAT3活化的机制清晰、拮抗肿瘤细胞生长的效果显著。本化合物系列由河南省锐达医药科技有限公司研发。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供了一类新型苯甲酰苯胺化合物的制备方法及其在肿瘤治疗方面的应用。

为实现上述发明目的，本发明提供了下列通式的化合物的制备方法。

式I

其中，