[发明专利]一种PDE10A抑制剂在制备成纤维细胞活性抑制药物中的应用

说明书

本发明公开了一种PDE10A抑制剂在抑制肺成纤维细胞活性药物中的应用，本发明提供了PDE10A抑制剂在抑制肺成纤维细胞活性药物中的新应用，为肺纤维化提供一个新的治疗靶点PDE10A，可能通过抑制PDE10A达到缓解肺纤维化发展的作用，而且效果优于现有的药物吡啡尼酮，不良反应小。

(一)技术领域

本发明涉及一种PDE10A抑制剂在制备成纤维细胞活性抑制药物中的应用。

(二)背景技术

特异性肺纤维化(IPF)是一组具有进展性、破坏性且具有不可逆转性的肺间质疾病，自诊断起平均生存率为2～3年。目前普遍认为IPF的病理机制是机体应对损伤性刺激启动了保护性的修复过程，但是异常过量的修复导致了组织内环境的紊乱，细胞外基质的过度沉积，以及组织结构的破坏，从而造成了纤维化的发生。到目前为止，只有吡非尼酮和尼达尼布在2014年被FDA批准进行使用，而且是有条件推荐使用。肺纤维化的发病机制错综复杂，需深入研究，因此对于寻找肺纤维化的有效治疗方式具有重要的理论和现实意义。

肺纤维化特征性表现为进行性的细胞外基质沉积，肺组织结构破坏，最终导致肺功能丧失。肺纤维化的典型病理特征为成纤维细胞/肌成纤维细胞聚集灶“Fibroblastfoci”的形成，这是活动性纤维化的主要表现。肌成纤维细胞作为纤维灶的主要组成部分，被认为是肺纤维化发病的核心因素。肌成纤维细胞高表达α-平滑肌肌动蛋白(smoothmuscle actin,SMA)，具有迁移性和收缩性的特征，可大量分细胞外基质导致胶原纤维网络的形成。因此，作为肺纤维化发生的核心细胞，干预肌成纤维细胞的活化是寻找肺纤维化治疗靶点的重要切入点。

TGF-β1是重要的促纤维化细胞因子，并且TGF-β1是纤维化的主要参与者。TGF-β1能够促进成纤维细胞的增殖和趋化，促进上皮-间质转化，促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，抑制肌成纤维细胞的凋亡等。TGF-β1可通过其下游的经典的Smad通路和非Smad通路介导促纤维化效应。

之前的研究显示PDE抑制剂(即磷酸二酯酶抑制剂)能在细胞内调节cAMP和cGMP的含量，而cAMP和cGMP在组织的纤维化中扮演着重要的作用。在前期的研究中，我们发现在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中PDE10A的含量显著增加，因此，在此次的研究中，我们将探究通过PDE10A的抑制剂罂粟碱及PF-2545920来抑制PDE10A的活性是否能治疗实验性肺纤维化。

PDE10A的抑制剂罂粟碱对心血管、支气管、胃肠道、胆管等平滑肌都有松弛作用，通过松弛血管平滑肌，使冠脉扩张、外周阻力及脑血管阻力降低，临床主要用于缓解伴有动脉痉挛的大脑及外周血管疾病，治疗脑血栓、肺栓塞、肢端动脉痉挛及动脉栓塞性疼痛等；亦可用于治疗肠道、输尿管及胆道痉挛疼痛和痛经，以及作为复方支气管扩张喷雾剂的组分之一；还可用于高血压、心绞痛、并发心律失常的心脏局部缺血症等。对高血压心绞痛、幽门痉挛、胆绞痛、肠绞痛、支气管哮喘等在一般剂量下疗效不显著。而PDE10A抑制剂目前国际上主要在进行中枢神经系统的临床研究，如亨廷顿病(Huntington’s disease)、阿尔茨海默氏病、脑炎、恐惧症、癫痫、失语症、贝尔氏麻痹、脑瘫、睡眠障碍、疼痛、妥瑞氏综合症、精神分裂症、妄想症、药源性精神病以及恐慌症和强迫症的精神病、焦虑症、运动障碍和/或神经障碍。但目前并没有成功上市的药物供临床应用。比如2016年12月16日辉瑞药企宣布了一项名为“阿玛丽利斯”的亨廷顿舞蹈症临床试验结果，该试验测试了PDE-10抑制剂PF-02545920，试验结果显示该药物不能改善亨廷顿舞蹈症症状。因此，目前并没有PDE10A抑制剂在纤维化治疗中的应用和研究。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种PDE10A抑制剂在抑制肺成纤维细胞活性中的应用，对于寻找肺纤维化的有效治疗方式具有重要的理论和现实意义。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种PDE10A抑制剂在抑制肺成纤维细胞活性药物中的应用。