[发明专利]低免疫源性骨缺损部位填充材料及其制备方法

说明书

本发明提供一种低免疫源性骨缺损部位填充材料，填充材料是由氨基化芦荟多糖‑甘油醛凝胶、包载肝素高亲和性细胞因子的肝素‑泊洛沙姆凝胶、骨去细胞基质组成，通过改变组分配比，控制骨缺损部位填充材料的力学强度和降解速度。该低免疫源性骨缺损部位填充材料克服现有技术免疫源性高的缺点和不足，提供一种免疫源性低且具备骨传导、骨诱导、骨生成和力学支持多项功能的新型骨缺损部位填充材料，为骨再生提供最佳的理化和生物学微环境，有效引导细胞定向排列，具有良好的力学性能，实现骨缺损部位的快速修复。

技术领域

本发明涉及一种骨缺损部位填充材料，特别涉及一种低免疫源性骨缺损部位填充材料的组成、制备及其用途。

背景技术

骨缺损在临床上发病率较高，其治疗仍是骨科目前较为棘手的问题。骨缺损治疗虽然可采用骨移植、组织工程技术、膜引导性组织再生技术、基因疗法等。但是，临床上仍以骨移植治疗骨缺损为常见。

自体骨移植由于具有免疫源性低、诱导性好的优势，但自体骨移植的材料来源有限，此外进行自体骨移植取骨时必将增加新的创伤，且术后供骨区有可能出现一系列并发症，因此自体骨移植很难在临床广泛应用。

目前临床应用的骨缺损部位填充材料主要有聚甲基丙烯酸甲酯、氧化铝陶瓷、生物玻璃、磷酸三钙、钛金属、骨水泥以及以羟基磷灰石/硫酸钙为基质的生物材料。这些填充材料尽管丰富了骨缺损修复方法，但其免疫源性较强，且不能完全替代原组织功能，因此相关研究依然停留在基础研究阶段，不能应用于临床治疗。

从临床应用角度出发，理想的骨缺损部位填充材料首先应满足免疫源性低、生物相容性好的要求。其次，从生物治疗学的角度来讲，理想的骨缺损部位填充材料应同时提供骨传导基质、骨诱导因子及骨生成细胞等三大因素，即：骨移植应能实现骨传导、骨诱导和骨生成三项功能。此外，从力学角度考虑，骨移植材料还应提供3个月的结构性支持以促进骨形成作用。

目前尚缺乏一种能够同时满足以上要求的理想骨缺损部位填充材料。现有的非自体骨的填充材料尽管在力学和生物治疗学方面取得较好成果，但均存在较强免疫源性，长期应用存在安全性隐患，因此限制了其在临床中的应用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术免疫源性高的缺点和不足，提供一种免疫源性低且具备骨传导、骨诱导、骨生成和力学支持多项功能的新型骨缺损部位填充材料，为骨再生提供最佳的理化和生物学微环境，有效引导细胞定向排列，具有良好的力学性能，实现骨缺损部位的快速修复。

申请人发现，现有的骨缺损部位填充材料均具有较强免疫源性，容易引起骨缺损部位的炎症、水肿和组织纤维化，即使炎症和水肿消退了，骨缺损周围也会出现严重的纤维包绕问题，从而阻塞微血管的生成和成骨细胞的黏附，导致骨缺损部位愈合慢。为了解决这个问题，申请人经过大量研究，芦荟中具有多种成分，但只有芦荟多糖具有最佳骨修复作用。申请人通过氨基化修饰，制备氨基化芦荟多糖，可以与甘油醛交联形成力学性质良好的凝胶，不仅没有已报道的醛基交联剂的毒性，还具有很好的生物相容性和3个月左右的降解速度，不会引起机体的免疫反应，充分发挥芦荟多糖的组织修复、血管再生、促进成骨细胞迁移、改善局部微环境等作用。此外，申请人发现肝素修饰的泊洛沙姆凝胶具有多重特点，包括：肝素的抗血栓、抗疤痕和抗纤维化的作用；保证肝素高亲和性细胞因子的缓慢释放和长效作用；保持泊洛沙姆的温敏型水凝胶性质，在体温时形成弹性好的固体凝胶，从而保证肝素高亲和性细胞因子不流失等。此外，骨去细胞基质免疫源性低，包含很多营养因子，可以为骨损伤修复提供良好的营养和空间微环境。

因此，本申请保护的低免疫源性骨缺损部位填充材料，该填充材料是由氨基化芦荟多糖-甘油醛凝胶、包载肝素高亲和性细胞生长因子的肝素-泊洛沙姆凝胶、骨去细胞基质组成，通过改变组分配比，控制骨缺损部位填充材料的力学强度和降解速度。

上述的填充材料中氨基化芦荟多糖-甘油醛凝胶的质量百分含量为40％-60％、包载肝素高亲和性细胞因子的肝素-泊洛沙姆凝胶的质量百分含量为10％-20％、骨去细胞基质的质量百分含量为20％-40％。