[发明专利]通过微反应器实现可见光催化分子氧氧化连续制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法

说明书

本发明属于流动化学领域，提供了一种通过微反应器实现可见光催化分子氧氧化连续制备手性α‑羟基‑β‑二羰基化合物的方法。该方法用手性金鸡纳碱衍生物季铵盐作为手性相转移催化剂，在有机光敏剂存在下，通过微反应器实现可见光活化气体分子氧催化连续氧化β‑二羰基化合物制备手性α‑羟基‑β‑二羰基化合物。该方法具有高效，低碳可持续，连续化的优点。本发明的方法在1～10min反应停留时间，即可实现近100％的底物转化率，产物选择性高于95％，产物立体选择性高于80％的ee值，此反应绿色，环境负担低，实现连续化，具有规模生产低成本的优势。

技术领域

本发明属于流动化学领域，用微反应器实现可见光活化分子氧催化连续氧化β-二羰基化合物制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法。

背景技术

目前，全球流动化学在应用于制药、化学品、学术和研究、石化等行业。在流动化学反应器类型中，微通道反应是一种全球应用最广泛的技术。使用微通道连续流反应器制备化合物，具有明显优势：1)效率提升，转化率和选择性也有所提升；2)稳定性和安全性可以得到很好的保障；3)绿色、低碳、可持续。

此前，诺华公司在做8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反应(Org.Process Res.Dev.2011,15,1447～1452)时，用微通道连续流反应器代替釜式反应器后，只用了几分钟就得到了100％的转化率和100％的选择性，并且十分稳定，反应时间短也降低了爆炸性混合物产生的概率。KF Jensen提出了一种自动微流体系统(Angew.Chem.2017,56)，将其应用于液体或气液反应中，如可见光光致氧化还原催化反应，在较低的停留时间内有高混合和高传热。苯硼酸的羟基化和苯硫酚二聚化的研究案例证明了该系统的优势。最近，德国马普学会胶体与界面研究所的Pieber博士、Seeberger博士等人在《德国应用化学》上报道了使用微反应器进行光催化多相连续氟化反应(Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,1–5)，使用了固-液-气多相光催化体系。由此可见，在微反应器中进行非均相的光催化氧化反应可大大缩短反应时间，并且可提高选择性和转化率。

此前，Meng和其同事用一种C-2′位修饰金鸡纳碱相转移催化剂在间歇条件下光催化氧化β-二羰基化合物不对称α-羟基化，但此反应还尚未在微反应器中进行。因此我们将光催化，分子氧氧化，连续化结合在一起，利用微反应器来实现该反应体系，期待缩短反应停留时间，提升其不对称选择性，实现连续化生产。

发明内容

本发明属于微反应器，流动化学领域，用微反应器实现可见光活化分子氧催化连续氧化β-二羰基化合物制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法。

本发明的技术方案：

一种通过β-二羰基化合物制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法，该方法用手性金鸡纳碱衍生物季铵盐作为手性相转移催化剂，在有机光敏剂存在下，通过微反应器实现可见光活化气体分子氧催化连续氧化β-二羰基化合物制备手性α-羟基-β-二羰基化合物。具体内容如下：

该方法通过具有气液混合作用的微通道反应器实现，反应器内的反应液为有机相、水相及气相的三相反应体系。所述具有可控发射可见光波长和通量、可控温度、可控压力的微通道反应器至少具有两个液体进口和一个气体进口，每个液体进口单独具有连续准确的计量进料；气体进料通过气体质量流量计计量。所述的有机相是β-二羰基化合物底物、金鸡纳碱衍生物季铵盐的手性相转移催化剂、有机光敏剂按一定比例和浓度溶解在有机溶剂中配制溶液，其中，金鸡纳碱衍生物季铵盐的手性相转移催化剂与β-二羰基化合物的摩尔比为0.01％～20mol％，光敏剂与β-二羰基化合物的摩尔比为0.00001％～5％，有机相中β-二羰基化合物的浓度为0.001～0.5mmol/ml；所述的水相是无机碱或盐溶解在水中配制的溶液，其中，碱或盐溶液质量浓度为0.01～50％；所述的气相为空气、纯氧气及按一定比例配制的氧气与惰性气体的混合物，氧气比例1.0％-99.9％。