[发明专利]一种抗HBV的含氮杂环化合物

说明书

本发明公开了一种抗HBV的含氮杂环化合物，其制备方法及其用途。本发明的化合物具有良好的抑制HBV病毒的活性，因而可以用于制备治疗乙肝的药物，具有良好的开发应用前景，可作为先导化合物进一步优化。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种抗HBV的含氮杂环化合物、其制备方法及其用途。

背景技术

乙型肝炎是乙肝病毒(Hepatitis B Virus，HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主的一种传染性疾病。目前，治疗慢性乙型肝炎的化学药物主要有核苷类逆转录酶抑制剂如恩替卡韦、替比夫定等，但其长期应用易引起病毒耐药问题，使慢性乙肝的治疗仍面临着巨大的挑战。核衣壳在HBV的感染复制过程中与前基因组pgRNA的包装、包膜蛋白的识别密切相关，已逐渐成为开发新型抗HBV药物的新靶标。二氢嘧啶类化合物(HAPs)是目前发现的一类通过直接作用于核衣壳来达到抑制HBV复制目的的全新结构类型的化合物，研究其结构特点和作用机制将有助于快速寻找高效低毒的抗HBV药物。

二氢嘧啶类核衣壳抑制剂最早是由拜耳公开开发的Bay41-4109和Bay39-5493，随后很多大型药企在此基础上，设计合成了一系列二氢嘧啶类核衣壳抑制剂。但是拜耳开发的上述化合物由于毒性过大，进而研发失败。国内在二氢嘧啶类化合物的研发者中以广东东阳光药业为主要代表，其开发的化合物GLS4目前处于临床阶段。但是全世界范围内尚未有上市的二氢嘧啶类抑制剂，因而设计合成新的二氢嘧啶类抗HBV化合物具有良好的市场前景。

目前，由于天然产物的生物活性大，毒性低，副作用少，生物活性天然产物的衍生化作为发现新型药物的有效策略引起了广泛的关注。黄酮类化合物是多酚类天然化合物，广泛存在于植物中，例如水果，蔬菜，大豆以及浆果等。黄酮类化合物具有显着的生物活性，例如抗肿瘤作用、杀菌、抗病毒等。本发明基于黄酮类化合物的抗病毒活性，以及作为天然化合物的低毒性，首次将黄酮结构引入二氢嘧啶结构中，并通过开展体内外抗HBV病毒活性筛选实验，合成了一种抗HBV的含氮杂环化合物，筛选出高效低毒性的抗HBV候选药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供了一种抗HBV的含氮杂环化合物，其具备良好的HBV抑制活性，并且对人正常肝细胞具有低毒性。

本发明的第一个方面，是提供一种式I化合物及其药学上可接受的盐：

本发明的另一方面提供一种制备式I化合物的方法，其合成路线如下：

具体反应步骤如下：

步骤1)：在反应瓶中依次加入邻三氟甲基苯甲醛、噻唑-2-基甲脒盐酸盐、乙酰乙酸乙酯、乙酸钠和溶剂，加热回流反应，TLC检测反应进程，待反应完全后，将反应液过滤，滤液脱除溶剂，得粗产物，再经分离纯化，得到中间体1。

步骤2)：在反应瓶中将中间体1加入到甲醇中，加热溶解，然后再分批加入NaBH4和ZnCl2，加料完毕，继续加热搅拌回流，TLC检测反应进程，待反应完全后，经后处理得到中间体2。

步骤3)：在反应瓶中依次加入5-氟-7-羟基黄酮，碱及溶剂，加热搅拌回流，再加入1,2-二溴乙烷，加热回流；TLC检测反应进程，分离纯化即得中间体3。

步骤4)：将中间体2与5-氟-7-(4-溴乙氧基)-4H-色烯-4-酮(中间体3)溶于丙酮，加入碱，加热搅拌回流，TLC监测反应完全，然后减压蒸干丙酮，通过硅胶柱分离纯化，即得产物I。

优选地，步骤1)中邻三氟甲基苯甲醛、噻唑-2-基甲脒盐酸盐、乙酰乙酸乙酯和乙酸钠的摩尔比为：1:0.8-1.2:1-1.5:1-1.6；更优选为：1:1:1.2:1.3。

步骤2)的中间体1与NaBH4的摩尔比为1:1.5-3，更优选为1:2。