[发明专利]一种叶酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种叶酸的制备方法，采用2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶盐酸盐为反应原料，由于该化合物在水中具有极好的溶解度，反应过程中，增加了反应面积，提高反应的选择性，产物在水溶液中析出，起了明显纯化效果，粗品收率达到90%以上；同时，显著地降低了溶剂水的用量，水量由传统工艺的40～50倍（相对于N‑(4‑氨基苯甲酰)‑L‑谷氨酸的质量比）降低至5～10倍,收率比传统工艺提高15‑20%，本发明合成叶酸收率较高，产物纯度好，反应条件温和，反应速度快，粗品水全部回用，废水少，安全环保，适合产业化对于环保的要求。

技术领域

本发明属于维生素技术领域，具体涉及一种叶酸的制备方法。

背景技术

叶酸是一种蝶酸单谷氨酸，是维生素B复合体之一。目前，国内的叶酸生产普遍存在废水量大，导致环境污染严重的问题，大规模生产受到限制。因此，开发绿色环保的叶 酸合成工艺十分必要。

叶酸传统的合成方法有：(1)以N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，三氯丙酮和2,4,5-三氨 基-6-羟基嘧啶硫酸盐为原料，以水为溶剂，经过一锅法制备叶酸粗品，经过酸精制和碱精 制得到叶酸纯品(CN101182323A；CN102558180A；中国医药工业杂志，2014,45(6)：511- 512；河北工业科技，2010,27(5)：309-310,350)。

这种方法不足之处在于2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在水中的溶解度很小，只有 很少部分在水中溶解，反应需要大量的水溶剂来提高反应转化率，最少需要40-50倍体积水 溶剂来进行反应，反应副产物多，且反应不完全，收率低。

中提到用游离的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶代替2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，反 应体系水的需求量为65倍左右，此外，游离的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液浓度在10～ 15％之间，额外增加10倍左右的废水，不利于环保和工业化生产的需求。同时游离的 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的质量不能有效控制，不利于产品质量的稳定和药物申报的要求。

文献报道，以N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸、α、β-二溴丙醛和2,4,5-三氨基-6-羟基 嘧啶硫酸盐在乙酸-乙酸钠缓冲溶液中反应得到粗叶酸，经过精制得到含有两分子结晶水的 叶酸。此合成方法总收率只有36.9％，α、β-二溴丙醛不稳定、价格高、在反应体系中易于分解。

文献报道，由1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇或者2-羟基丙二醛与N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸反 应得到相应的二亚胺，然后在亚硫酸盐存在下，再和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应 制得叶酸，此方法虽然收率有所提高，但是1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇和2-羟基丙二醛价格 高、不易制取，无法实现产业。

发明内容

本发明的目的是提供一种叶酸的制备方法，该方法合成叶酸收率较高，产物纯度好， 反应条件温和，反应速度快，粗品水全部回用，废水少，安全环保，适合产业化对于环保的要求。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种叶酸的制备方法，所 述方法包括：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸、三氯丙酮在抗氧化 剂条件下，合成得到叶酸粗品，然后碱解纯化，酸性条件下结晶得到叶酸，合成路线如下： 本发明提 供一种用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐酸盐代替2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐合成叶酸的 方法，由于2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶极易溶于水中，增加了反应接触面积和反应速度，明 显地提高了反应产率，显著地降低了水的用量。同时，产物在水溶液中析出，起了明显纯 化效果，粗品收率达到90％以上，明显高于普通工艺60-70％收率。

与传统工艺相比，反应部分工艺废水量5-10倍体积明显低于传统工艺40～60倍体积 的水量，产物粗品直接在溶液中析出，直接过滤获得。不需要通过硫酸溶液来溶解过滤除 去不溶杂质，减少了酸化环节，显著地降低了工艺废水。