[发明专利]肝细胞癌RNA生物标志物

说明书

本发明提供肝细胞癌生物标志物，所述肝细胞癌生物标志物选自mRNA标志物：ZIC5，C12orf75，C1QL1，TMEM74，GNAZ，FAM65C和PZP；lncRNA标志物：LNC‑TOB2P1，LOC100499489，LNC‑NMRAL2p，LNC‑NBPF22P，LINC01093，LOC100130899，LOC200772和LNC‑FENDRR；microRNA标志物：miR‑200a‑3p，miR‑200b‑3p，miR‑139‑5p和miR‑10‑3p，以及circRNA标志物：circAKR1B10，circAKR1C3，circHMGCS1和circC3P1。

技术领域

本发明涉及生物学和医学领域，通过高通量测序筛选在肝细胞癌中验证了一系列不同类型的RNA生物标志物。

背景技术

肝细胞癌(HCC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，亚洲和非洲是世界上发病率最高的国家，仅我国就占亚洲和非洲病例的一半。由于缺乏及早发现和及时治疗，5年生存率低于20％(McGlynn KA，et al.2011；Lee S S,et al.2012)。

癌症生物标志物的发现为癌症的早期诊断和治疗提供了可能的解决方法(Cho WC S.2014)。大多数癌症病人被检测出时多是处于癌症晚期阶段，这主要是由于临床诊断缺少敏感的和特异的生物标志物。因此，早期诊断和疾病的准确分类是癌症治疗项目的关键因素。而这需要要有更有效的生物标志物的应用。数十年来，各种类型的生物标记的发现和应用，为许多种疾病临床治疗和诊断做出了很大贡献，相比其他类型的生物标记物，RNA生物标记作为一种新兴的生物标记物，具有许多优势，例如具有高灵敏性和特异性，相对于常见的蛋白标记物，RNA生物标记成本更低，相较于DNA生物标记，可以动态的观察到RNA进入细胞的状态和调节过程(Xi X,et al.2017)。此外，一些新型的RNA，例如环形RNA标记物具有在血浆或血清中稳定性高，不易被降解等特点。本发明通过高通量测序对肝细胞癌中多种类型的RNA转录本进行筛选并在HCC临床样本中得以验证，共验证了23种RNA生物标志物。很多都是第一次在HCC中筛选到或是被验证的。这些生物标志物可以作为肝细胞癌的临床诊断和治疗药物的研发靶点。对HCC的未来治疗具有较强的参考和应用价值。

发明内容

本发明提供了肝细胞癌中特异有效的RNA生物标记物。发明人筛选出的多种RNA生物标志物对于肝细胞癌病人的临床诊断和治疗以及药物研发具有重要的应用价值和意义。

具体地，本发明提供以下各项：

1.肝细胞癌生物标志物，其为选自由以下各项组成的组的mRNA：ZIC5，C12orf75，C1QL1，TMEM74，GNAZ，FAM65C和PZP，其序列分别如SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.2，SEQ IDNO.3，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.6，和SEQ ID NO.7所示。

2.肝细胞癌生物标志物，其为选自由以下各项组成的组的lncRNA：LNC-TOB2P1，LOC100499489，LNC-NMRAL2p，LNC-NBPF22P，LINC01093，LOC100130899，LOC200772和LNC-FENDRR，其序列分别如SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.11，SEQ IDNO.12，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.14，和SEQ ID NO.15所示。

3.肝细胞癌生物标志物，其为选自由以下各项组成的组的microRNA：miR-200a-3p，miR-200b-3p，miR-139-5p和miR-10-3p，其序列分别如SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.18，和SEQ ID NO.19所示。