[发明专利]植物甾族化合物及其用途

说明书

本发明涉及包含药物和植物甾族化合物的药物缀合物。所述药物缀合物可将药物靶向递送至肠细胞，因此可用于治疗疾病(包括肠道疾病)或影响肠道代谢。因此本发明还涉及使用所述药物缀合物治疗肠道疾病和影响肠道代谢。

本申请是中国发明专利申请(申请日：2012年9月14日；申请号：201280056467.7(国际申请号：PCT/US2012/055549)；发明名称：植物甾族化合物及其用途)的分案申请。

发明领域

本发明涉及植物甾族化合物(包括植物甾醇)，以及更具体地，涉及使用植物甾族化合物作为药物递送载体。

发明背景

负面副作用可与全身性暴露于通过肠吸收入血流并在全身循环的口服药物有关。对于一些药物，尤其是那些适用于胃肠道症状或那些通过胃肠道系统施加影响的药物，需要将这些药物保持在胃肠道组织(如肠细胞)内而不是在全身循环。因此，本领域需要将药物特异性地靶向肠细胞的方法。

发明概述

本文提供了包含植物甾族化合物和药物的化合物。所述植物甾族化合物可与所述药物连接，且所述连接可为共轭键或胺键。所述药物可为抗炎药、糖皮质激素、LXR激动剂、TNFα抑制剂、NF-κB抑制剂或激动剂、选择性COX-2抑制剂、非选择性非甾体抗炎药物(NSAID)、甲氨蝶呤、来氟米特、美沙拉秦、巴柳氮、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、氨基水杨酸盐、环孢菌素、巯嘌呤、硫唑嘌呤、阿托品、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、酰基CoA:胆固醇酰基转移酶-2(ACAT 2)抑制剂、类法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)激动剂、二酰基甘油乙酰转移酶(DGAT)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂、回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂、抗生素或抗病毒药。所述药物也可为泼尼松。

所述植物甾族化合物可为植物甾醇或植物甾烷醇(phytostanol)。所述甾醇可为豆甾醇、菜子甾醇、菜油甾烯醇或菜油甾醇。胆固醇也可与所述药物连接。本文还提供了降低胆固醇水平的方法，其可包括向有需要的哺乳动物给予氧基植物甾烷醇(oxyphytostanol)。

本文还提供了式(I)的药物缀合物，

D-L-P (I)，

其中D为药物成分，L为连接，且P为植物甾族化合物成分。也可使用胆固醇替换所述植物甾族化合物成分。D可为上文所述的药物。例如，D可为糖皮质激素或LXR激动剂成分。所述糖皮质激素可为布地奈德，且所述LXR激动剂可为GW-3965或TO-901317。P可为植物甾醇或植物甾烷醇成分。P可为豆甾醇、菜油甾醇、24(S),25-环氧胆固醇或5-6-环氧菜油甾醇。L可为键，且可包括至少一个化学官能团，如醚、酰胺、磺酰胺或酯。L可包括至少3个原子，且可包括至少10个原子。

所述药物缀合物可为菜油甾醇/布地奈德药物缀合物、24(S),25-环氧胆固醇/布地奈德药物缀合物、菜油甾醇/GW-3965药物缀合物、菜油甾醇/TO-901317药物缀合物、24(S),25-环氧胆固醇/GW-3965药物缀合物或24(S),25-环氧胆固醇/TO-901317药物缀合物。所述药物缀合物可为泼尼松龙豆甾醇三乙二醇琥珀酸酯(prednisolone stigmasteroltrisethyleneglycolalcohol succinate)、泼尼松龙豆甾醇琥珀酸酯或泼尼松龙豆甾醇三乙二醇乙酸酯。

附图简述

图1显示了植物甾醇和植物甾烷醇如何用于将药物递送至肠细胞。

图2显示了与经甾醇缀合的泼尼松处理的Caco-2细胞有关的基因表达变化的火山图(Volcano plot)实例。

图3A-H显示了经多种甾醇缀合的泼尼松化合物处理的Caco-2细胞中基因表达的变化。

图4显示了关键基因家族对2.5μm泼尼松、SE-22-II、SE-24-II和SE-41-II的基因应答。