[发明专利]青蒿素衍生物在制备抗癫痫药物中的应用

说明书

本发明公开了青蒿素衍生物的新应用，具体是青蒿素衍生物在制备抗癫痫的药物中的应用，所述青蒿素衍生物优选蒿甲醚、青蒿琥酯或其药学上可接受的盐，所述癫痫优选颞叶癫痫。发明人经过广泛而深入的研究，发现蒿甲醚和青蒿琥酯均能有效控制癫痫的发作，并抑制大脑癫痫性异常放电。表明蒿甲醚和青蒿琥酯在抗癫痫药物领域具有很好的应用前景，尤其是用于预防和治疗癫痫对机体大脑功能的损伤，且其疗效显著，安全性高，价格低廉，可减轻病人的经济负担。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及青蒿素衍生物在制备抗癫痫药物中的应用。

背景技术

癫痫是一种由多种病因引起的神经系统疾病，以大脑神经元突发异常放电，导致短暂的大脑功能障碍为特点，发作时表现为肢体抽搐、意识丧失、行为障碍等。癫痫发作的病因包括脑外伤、中风、颅内肿瘤、颅内感染、新生儿先天缺陷、小儿高热惊厥以及遗传因素等。癫痫发作时给病人带来躯体和精神上的痛苦，反复的癫痫发作会引起脑组织和认知功能损害，从而影响生活质量、加重病人家庭和社会的经济负担，严重的全身性癫痫发作还会造成病人死亡。

癫痫的类型多种多样，其中根据大脑病灶的部位来分，可以分为颞叶癫痫、额叶癫痫、枕叶癫痫。颞叶癫痫是临床最常见的癫痫类型，指发作起源于包括海马、杏仁核、海马旁回和外侧颞叶新皮质在内的颞叶，约占临床癫痫发作的 30％-35％，主要见于成年人和青少年。颞叶癫痫病史长，发作频繁，药物控制差，通常发展为难治性癫痫。目前，治疗癫痫的方法包括传统的药物治疗、手术治疗、神经刺激、细胞移植、基因疗法等，但仍缺乏理想的治疗方法，抗癫痫药物的应用依然是癫痫最主要的治疗手段。传统的抗癫痫药物如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、地西泮等对难治性癫痫患者的疗效欠佳。另外，绝大多数癫痫患者需要长期服用药物来控制癫痫症状，而长期服用抗癫痫药物对患者的毒副作用较大，其中最主要的是抗癫痫药物对患者的神经系统的毒副作用，其表现为嗜睡乏力、头晕头痛等，严重的还会出现前庭、小脑、椎体外系及大脑皮层功能的损伤，更甚者会引起慢性中毒，导致小脑弥漫性萎缩与软化。其它的毒副作用还包括消化系统、血液系统、内分泌系统的毒副作用及对胚胎或新生儿的影响。为此，科学家们一直致力于开发新型的抗癫痫药物。

在开发抗癫痫药物的实验必须用到癫痫动物模型。红藻氨酸(kainic acid,KA)和电点燃(Kinding)是目前已被公认的两种颞叶癫痫动物造模方法，KA作为谷氨酸的强效类似物，它可以诱导强烈的去极化并最终导致细胞死亡，腹腔注射KA诱导的小鼠急性癫痫模型具有与人类颞叶癫痫相似的行为、脑电异常与神经病理改变。电点燃通过以同等强度的阈下刺激在一定的时间间隔下重复刺激同一脑区，使痫性活动强度逐渐增加，最终可导致全身性癫痫发作。这两种动物模型是经典的癫痫动物模型。

青蒿素是如今被公认的抗疟疾药物。虽然青蒿素抗疟效果好，毒副作用低，但也存在水溶性和脂溶性差，难制成合适的制剂造成生物利用度低和复燃高等问题，因此在青蒿素的基础上开发了三种常用衍生物：双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯。双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)是青蒿素经硼氢化钠还原得到的羟基衍生物，分子式为C₁₅H₂₄O₅，分子量为284.4，双氢青蒿素的化学结构如式1所示。青蒿琥酯(Artesunate,AS)是在青蒿素的还原反应中,以硼氢化钾代替硼氢化钠,合成了双氢青蒿素的琥珀酸半酯衍生物，分子式为C₁₉H₂₈O₈，分子量为384.4，青蒿琥酯的化学结构如式2所示。蒿甲醚(Artemether，ART) 是青蒿素(Artemisinin)的甲基醚衍生物，分子式为C₁₆H₂₆O₅，分子量为298.38，蒿甲醚的化学结构如式3所示。

双氢青蒿素作为第一种被开发的青蒿素衍生物具有高效抗疟，低毒，起效迅速等优点。目前在抗肿瘤活性，抗免疫抑制如红斑狼疮，抗寄生虫等有较良好的效果。