[发明专利]利用微通道反应器制备单一分布聚乙二醇的方法

说明书

利用微通道反应器制备单一分布聚乙二醇的方法：（1）催化体系制备：以多元醇类起始剂、碱金属催化剂为原料，超声振荡溶解；（2）原料预混：向预混合器中同时通入催化体系及环氧乙烷，控制预混合体系温度在0至10℃，压力为0.5至1.0MPa，预混时间为50至500ms；（3）微反应：控制反应温度为100至200℃，停留时间2至20min，反应压力为1.0至4.5 MPa，将预混后原料经微通道反应器连续聚合得到反应液；（4）后处理：在50至80℃下，加入纯化水溶解，通过离子交换树脂柱，经过滤后，真空脱水，降至室温，得到聚乙二醇产品。本发明极大地提升了反应效率，对于降低单一分布聚乙二醇价格十分有利，微通道反应器无放大效应，十分适合工业放大生产。

技术领域

本发明涉及一种单一分布聚乙二醇的制备方法，尤其涉及一种利用微通道反应器制备单一分布聚乙二醇的方法。

背景技术

聚乙二醇是一种水溶性的聚合物，分子量从低到高有一系列的高分子化合物，是由环氧乙烷或乙二醇聚合而成。分子量在几百至几万范围内的聚乙二醇是逐步加成聚合而制得的，分子量超过几万甚至上百万的是由环氧乙烷经多相催化开环聚合而成，后者在工业上被称为“聚氧化乙稀”。聚乙二醇不论分子量的大小均完全溶于水，并与许多有机溶剂有良好的相溶性，具有良好的稳定性和润滑性，低毒且无刺激性，聚乙二醇分子中有大量乙氧基，可与水形成氢键，结合大量水分，增加局部渗透压，可做渗透压缓泻剂，临床耐受性良好，其作用缓和，不良反应小，更适合于老年人使用，在药用辅料方面，具有广阔的市场前景。而单一分布聚乙二醇由于其极高纯度，能够满足生物活性分子修饰过程的重复性要求，十分适合于药物的改性，目前已有成熟的聚乙二醇化药物上市。

目前单一分布聚乙二醇工业化生产普遍采用传统釜式聚合或合成反应，其中聚合反应能够获得多分散系数小于1.05的聚乙二醇，但仍是不同分子量的混合物，无法满足药物修饰的需求。Reed N. N.等人在“A One-Step Synthesis of MonoprotectedPolyethylene Glycol Ethers”（The Journal of Organic Chemistry，2000，65: 5843-5845）一文中以2-苄氧基乙醇为引发剂、氢化钾为碱性催化剂，以阴离子聚合法制备了环氧乙烷的聚合物，其分子量为1000、2000和4500，多分散性为1.04，但此方法对溶剂和试剂的纯度要求极高，合成过程无水要求极高，不利于实现大规模生产。目前用于生物分子化学修饰的分子量较小的单一分布聚乙二醇及其衍生物已有商品化产品，均是通过合成法来制备得到，且包含12个以上环氧乙烷重复单元的单一分布聚乙二醇产品还很少见。French A.C.等人在“High-Purity Discrete PEG-Oligomer Crystals Allow Structural Insight”（Angwandte Chemie，2009，121(7)：1274-1278）一文中阐述了制备单一分散聚乙二醇的合成方法，其最高制备了聚合度达到16的单一分布聚乙二醇，但合成过程需要7步反应，且均采用柱层析方法进行提纯，反应工艺复杂，合成成本较高。Hua Z.等人在“High EfficientSynthesis of Monodisperse Poly(ethylene glycols) and Derivatives throughMacrocyclization of Oligo(ethylene glycols)”（Angwandte Chemie，2015，54(12)：3763-3767）一文中介绍了通过环化反应制备单一分散聚乙二醇的合成新方法，聚合度最高达到36，但仍然需要用到较复杂的合成及纯化工艺。

综上，传统釜式聚合反应在高纯原材料和严苛的无水工艺条件下仍然无法获得单一分布的聚乙二醇，而合成反应虽然能够获得单一分布聚乙二醇，但其合成及后处理过程中面临反应步骤多、工艺复杂、效率不高等问题，不利于生产放大。