[发明专利]伊布替尼晶型A单晶及其制备方法

说明书

本发明属于化学药物制备技术领域，具体公开了伊布替尼晶型A单晶及其制备方法，将伊布替尼晶型A溶于良溶剂中，完全溶解后加入不良溶剂过滤析晶即得。经过本发明的技术方案可以培养出更多形状良好的伊布替尼晶型A单晶，工艺简单，单晶培养时间短，晶型稳定，易于挑选，在室温下挑选不易融化。

技术领域

本发明属于化学药物制备技术领域，涉及一种伊布替尼的晶型A，具体涉及伊布替尼晶型A单晶及其制备方法。

背景技术

伊布替尼或依鲁替尼(Ibrutinib)是由Pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发，2013年11月经美国食品药品管理局加速批准上市，商品名为Imbruvica，通用名为Ibrutinib。它是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)。早先有分析师已预测Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约50亿美元，其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症(CLL)，而目前该适应症也正在等待FDA批准。结构式如下所示：

众所周知，多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、热稳定性等方便有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。

药物的晶型研究及固态表征在制药行业意义重大，因为药物分子通过弱相互作用所形成的多种复杂有序的聚集体，其立体结构的差异将导致药物理化性质的改变。同一药物的不同晶型往往具有不同的生物化学性质，在稳定性、溶解度等方面有显著差异。此外，由于药物的晶型对药物的吸收、转运有重大影响，从而改变药物的生物利用度，会对疗效产生较大影响。

药物的晶型属于何种晶系、何种点阵结构不仅与药物分子的化学结构有关，同时亦与制备结晶时所用溶剂种类、溶液浓度、结晶析出时冷却、蒸发速度、干燥方法等因素密切相关。药物多晶型的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有极重要的作用，另外，药物的晶型对剂型的设计也起关键作用。

伊布替尼属于多晶型化合物，目前国内外已经报道了很多种晶型。CN201510952168.7公开了一种制备依鲁替尼无定型物的方法。WO2013184572A1公开了1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的无水合物晶型A、晶型B、晶型C以及溶剂合物晶型D、晶型E、晶型F。以上晶型中只有晶型A适合药用制剂。CN201510980745.3也公开了此晶型A的制备方法和谱图数据。苏州晶云CN201410542609.1和CN201610156820.9公开了另外一种晶型A(下面称为晶型A′)，并提供了两种制备方法，然而，发明人在试验研究中重复这些方法时，发现重现性差，稍微控制不好就会得到WO2013/184572公开的晶型A。

CN201410043636.4公开了依鲁替尼的晶型：无水晶型II和晶型VIII，水合物晶型III，晶型IV为四氢呋喃(THF)溶剂合物，晶型V、晶型VI、晶型Ⅶ均为三氯甲烷溶剂合物；CN201610347177.8和CN201610347787.8为其分案。

CN 201310616065.4公开了一种PCI-32765的新晶型A，CN201510246220.7公开了依鲁替尼新晶型A2和新晶型A3的XRPD数据和制备方法；CN201510808526.7公开了依鲁替尼晶型I和II的制备方法以及两种晶型之间的转换制备方法；CN201610497395.X公开了依鲁替尼晶型III；CN201610114026.8、CN201610114027.2及CN201610114028.7分别公开了依鲁替尼晶型B、晶型F和晶型G的XRPD数据和制备方法，WO2017029586A1也公开了晶型S1，S2，S3，S4和无定型A1的晶型形式。公开了其制备方法和晶型之间的转换等。

由以上可知，现有技术已报导了伊布替尼几十种晶型，然而对于伊布替尼的单晶结构却鲜有报道。