[发明专利]一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种β‑N‑甲氨基‑L‑丙氨酸的制备方法。主要解决现有制备方法收率低，路线长和手性控制难等技术问题。本发明技术方案：一种β‑N‑甲氨基‑L‑丙氨酸的制备方法，包括以下步骤：乙酰氨基丙二酸二乙酯、N‑甲基苄胺和甲醛水溶液经曼尼希反应得到中间体1；中间体1经碱水解、脱羧得到中间体2；中间体2在Boc酸酐存在下，经钯炭催化脱苄并Boc保护得到中间体3；中间体3在L‑乙酰化酶作用下得到L‑型异构体，并用Boc‑保护得到中间体4；中间体4在氯化氢的作用下，脱Boc‑保护并成盐酸盐，得到化学纯和光学纯的最终产物β‑N‑甲氨基‑L‑丙氨酸。

技术领域

本发明涉及一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA）的制备方法。

背景技术

β-N-甲氨基-L-丙氨酸（β-N-methylamino-L-alanine, BMAA），是一种天然存在的、具有神经毒性的非蛋白氨基酸。最早在一种藻类中被发现，研究发现大部分蓝藻（cyanobacteria）都能够产生这种神经毒素。近年来研究表明，它在脂肪和脂肪酸的新陈代谢及肌肉的生长、免疫血球素和抗体的产生、细胞膜的制造加工和包围神经细胞的鞘的合成中都发挥着重要作用。现在它被广泛应用于肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateralsclerosis, ALS）、帕金森痴呆综合征（parkinsonism dementia complex, PDC）和阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）等神经退行性疾病的研究，这些神经退行性疾病在全球范围内发病率的随着人口老龄化长而逐渐升高。

β-N-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA）无法通过自然界的大规模提取而相对容易的获得。随着科学研究的深入，对它的需求越来越大，所以开发一种简单快捷的化学合成方法来生产β-N-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA）是有重大的科学研究及经济意义的。

目前已公开的合成β-N-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA）方法：

1） 有机合成【Org. Synthesis, Coll Vol. 9, p. 58(1998) 】和四面体快报【Tetrahedron Letts, 1994,35, 7605-7608】：

该路线总收率低，无法放大生产。合成中间体内酯1困难，性质极不稳定，合成中间体2时有酰胺化副产物，不易纯化。

2） 四面体快报【Tetrahedron Letts, 2014,55, 2335-2336】：

该路线采用多苄基保护，在合成中间体3时有严重的副反应，最后需要同时氢化去除四个苄基保护基，收率低，无法放大生产。

3） 专利CN102234240报道了一种利用天冬酰胺的合成方法

该路线利用二次还原胺化反应在β-氨基位引入N-甲基， 副产物与产物性质极为相似，很难得到高纯度的产品。

发明内容

本发明的目的在于提供一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸的制备方法，主要解决现有合成方法存在的中间体性能不稳定、易发生副反应、产品难分离及收率低等技术问题。利用化学合成方法合成β-N-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA）是大规模获得该非天然氨基酸的重要方法，而其中最关键的是在β-位氨基上引入N-甲基和寻找便宜且能大规模工业生产手性合成方法。 发明人经长期研究，N-甲基苄胺是在β-位氨基上引入N-甲基的最佳合成子，它能通过与2-乙酰氨基丙二酸二乙酯、甲醛的一步的Mannich反应构建得到需要的分子结构。另外L-酰基转氨酶是经济实用、能大规模工业化生产的试剂，利用它能得到高化学纯度高手性纯度的β-N-甲氨基-L-丙氨酸。 其反应路线如下：

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本发明的技术方案如下：一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸的制备方法，具体按照如下步骤: