[发明专利]单硝酸异山梨酯缓释胶囊及其制备方法

说明书

本发明涉及以特殊物理形状为特征的医用配制品。本发明提供了一种单硝酸异山梨酯缓释胶囊及其制备方法。本发明的单硝酸异山梨酯缓释胶囊，包括：填充于胶囊中两种释放速率不同的组分，速释组分和缓释组分；速释组分包括药物单硝酸异山梨酯、成丸剂和粘合剂，三者在速释组分中均匀分布；缓释组分为速释组分包覆缓释层制得。本发明的单硝酸异山梨酯缓释胶囊更稳定，同时处方与制备方法更经济、安全。

技术领域

本发明涉及以特殊物理形状为特征的医用配制品，还涉及含有有机有效成分的医药配制品，该有机有效成分用于治疗心血管疾病。更具体涉及含有单硝酸异山梨酯的组合物及其制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate，5-ISMN)为硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，主要药理作用是松弛血管平滑肌。单硝酸异山梨酯释放氧化氮，氧化氮与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和肺毛细血管楔嵌压(前负荷)减低。动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压(后负荷)减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。同时还可以通过促进心肌血流重新分布，改善缺血区血液供应。

单硝酸异山梨酯口服吸收迅速且完全，口服后能从胃肠道迅速完全吸收，无肝或肠道副作用，无首过代谢效应，生物利用度近100％，半衰期4～5h。目前，单硝酸异山梨酯临床使用剂型有普通片剂、缓释制剂和注射剂。普通单硝酸异山梨酯片剂或胶囊制剂，由于给药次数频繁(需日服2～3次)、血药浓度波动较大，在深夜或凌晨时机体血药浓度降至最低水平时，易发生心绞痛，且频繁给药易产生耐药性。而单硝酸异山梨酯缓释制剂在服药期间，每日给药一次，减小了服药次数，基本无耐药性的发生；比如含有速释和缓释双组分的单硝酸异山梨酯缓释缓释胶囊具有的独特药物释放系统，速释与缓释剂量比为3:7，达峰时间仅为0.75h，可迅速起效，且一天服药一次可维持疗效。符合心血管事件发生的昼夜节律，不仅快速起效且能长效保护，从而大大降低了患者夜间心绞痛的发生概率，提高了患者依从性。

单硝酸异山梨酯缓释胶囊临床适应症为：冠心病的长期治疗；心绞痛(包括心肌梗塞后)的长期治疗和预防；与洋地黄及/或利尿剂合用治疗慢性充血性心力衰竭。

单硝酸异山梨酯缓释制剂的处方和制备方法可参见相关文献。如CN101143140A公开了一种单硝酸异山梨酯的定时速释缓释制剂，其各结构层由内至外依次排列为：丸芯母核、第二剂量药物层、隔离层、缓释包衣层、第一剂量药物层、膨胀层、控释层；CN103610650A公开了一种单硝酸异山梨酯缓释微丸，由空白丸芯、载药层、缓释层和速释层组成；CN106138012A公开了一种由速释丸和缓释丸组合的单硝酸异山梨酯缓释胶囊制备方法，其采用单硝酸异山梨酯与填充剂混合后气流粉碎得粉体，加于粘合剂溶液中形成混悬液后沉积上药包被在空白丸芯上，速释丸形成的结构层为空白丸芯、载药层，缓释丸的结构层为空白丸芯、载药层、缓释层。其药丸的结构也是空白丸芯、载药层、缓释层和速释层。

这些缓释制剂存在两个缺点，一是无法避免采用空白丸芯作为核心；二是速释部分药物暴露于丸芯之外。后者虽可以通过加入混杂的抑制结晶剂来控制单硝酸异山梨酯的升华与逸失，也仅能控制常温(10～30℃)下的升华与逸失，对于加速条件下40℃是否稳定并未交代，仅从外观判断是否析晶来判定是否升华析晶，证据不严谨、不定量，并不充分。

单硝酸异山梨酯为针状结晶，以前的工艺需要粉碎，有爆炸风险，影响生产安全性。

有必要开发一种更稳定的单硝酸异山梨酯缓释胶囊。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种更稳定的单硝酸异山梨酯缓释胶囊，同时处方与制备方法应经济、安全。