[发明专利]一种2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种2,4,5‑三氟‑3‑氯苯甲酸的制备方法，属于化学药物中间体制备方法技术领域，利用1,2,4,‑三氟苯为原料，经硝化、氯代、再硝化、还原、重氮化、Sandmeyer氰化反应和水解反应制备2,4,5‑三氟‑3‑氯苯甲酸。本发明方法，采用的原料相对廉价易得，工艺路线成熟，操作简单，收率较高，具有较高的工业化价值。

技术领域

本发明属于化学药物中间体制备方法技术领域，具体涉及一种2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制备方法。

背景技术

2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸，结构如式(Ⅰ)所示，是一种重要的化学药物中间体，用于合成新一代广谱氟喹诺酮抗菌素西他沙星。西他沙星是第一制药三共株式会社开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物。口服片剂和细粒剂已于2008年6月在日本首次上市。注射剂型正由日本第一制药公司在日本进行III期临床试验，用于治疗细菌感染。注射剂型在美国和欧洲进行II期临床试验。片剂在美国进行III期临床试验，在欧洲进行II期临床试验，预计于2008～2009年在美国上市。

西他沙星的活性要强于环丙沙星和氧氟沙星，西他沙星对肺炎链球菌、S.pyogenes、甲氧西林或喹诺酮敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、假单胞菌、Xanthomonasmaltophilia、流感嗜血杆菌、Neisseria gonorrhoeae和Bacteroidesfragilis菌的活性要强于司帕沙星、氟罗沙星和氧氟沙星。西他沙星是其中对肠内杆菌科活性最强的化合物。

国内外公开的有关2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸制备的主要有以下4种：以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经氨基保护、硝化、去保护和氯化等十步反应制得；以2,4-二氯-5-氟苯甲酸为起始原料，经硝化、还原、重氮化和Sandmeyer反应等六步反应制得；以2,4,5-三氟苯甲酸为起始原料直接氯化制得；以3,4,5,6-四氯邻苯二甲酸醉为起始原料,经氟化、氨化、重氮化和Sandmeyer反应制得。方法一步骤较多,比较繁琐且收率较低；方法二和方法三起始原料不易得到，成本较高；方法四步骤较少但收率不高。

发明内容

本发明的目的是提供一种2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制备方法，该以1,2,4,-三氟苯为起始原料，经硝化、氯代、再硝化、还原、重氮化、Sandmeyer氰化反应和水解反应制备2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸。本发明方法，采用的原料相对廉价易得，工艺路线成熟，操作简单，收率较高，具有较高的工业化价值。

一种2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)将1,2,4,-三氟苯、硝酸和硫酸加入到反应器中搅拌，所述的硝酸的摩尔当量为1～5当量，硝酸和硫酸的质量比为1/1～3/1；反应温度30～90℃，反应时间为1～3小时；，硝化得到1,2,6-三氟硝基苯；

(2)将上述得到的1,2,6-三氟硝基苯加入到反应器中搅拌，在1～5atm压力下，反应温度60～150℃，通入摩尔当量为1～2当量的氯气进行氯代反应得到1,2,6-三氟氯苯；

(3)将上述得到的1,2,6-三氟氯苯与硝酸和硫酸加入到反应器中搅拌，所述的硝酸的摩尔当量为2～6当量，硝酸和硫酸的质量比为0.5/1～3/1；反应温度50～120℃，反应时间1～5小时；硝化得到2,4,5-三氟-3-氯硝基苯；

(4)将上述得到的2,4,5-三氟-3-氯硝基苯加入到反应器中搅拌，在反应温度为0～60℃，反应时间为0.5～3小时内；在Pd/C催化下与用量为1～3当量的氢气还原得到2,4,5-三氟-3-氯苯胺；

(5)将上述得到的2,4,5-三氟-3-氯苯胺和过量的浓盐酸加入到反应器中搅拌，反应温度-10～10℃，反应时间1～3小时，滴加摩尔当量为1～1.5当量的亚硝酸钠溶液，得到2,4,5-三氟-3-氯苯重氮盐酸盐；