[发明专利]一类基于纤维素的喜树碱前药及其制备方法

权利要求书

1.一类基于纤维素的喜树碱前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备含有双硫键的中间体MABHD，其合成路线如下所示，包括以下步骤：在冰浴和2-10Pa的氩气氛围条件下，将2-羟乙基二硫化物BHD溶于无水四氢呋喃THF中，随后将三乙胺TEA缓慢加入上述BHD的THF溶液中；将甲基丙烯酰氯溶于无水THF中，接着将溶于无水THF的甲基丙烯酰溶液在搅拌下缓慢滴加至上述反应体系中，在0℃下反应0.5-1h然后升至室温反应12-24h，柱提纯得到含有双硫键的中间体MABHD；

（2）制备具有双硫键的喜树碱CPT前驱体MABHD-CPT,其合成路线如下所示，包括以下步骤：在25℃和2-10Pa的氩气氛围条件下，将喜树碱CPT和4-二甲基吡啶DMAP溶于无水二氯甲烷DCM中；将三光气BTC溶于无水DCM中，接着将溶于无水DCM的BTC溶液逐滴加入到反应体系中，避光反应0.5-1h；将步骤（1）得到的含有双硫键的中间体MABHD溶于无水THF中，随后将溶于无水THF的MABHD溶液在搅拌下缓慢滴加至反应体系中，避光反应12-24h，洗涤纯化得淡黄色产物，25-30℃真空干燥48-72h，得到具有双硫键的CPT前驱体MABHD-CPT；

（3）制备线状载体引发剂MCC-Br，其合成路线如下所示，包括以下步骤：①在80℃和2-10Pa的氩气氛围条件下，将纤维素MCC溶于离子液体1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐，待固体完全溶解后，在0℃下，向反应体系中加入N-甲基吡咯烷酮NMP与N,N-二甲基甲酰胺DMF的混合溶液，随后向反应体系加入2-溴异丁酰溴BIBB，保持冰浴1h，升至室温并避光反应24h，洗涤纯化后得白色粉末状固体，60℃真空干燥48-72h得到纤维素引发剂中间体；②在0℃和2-10Pa的氩气氛围条件下，将纤维素引发剂中间体溶于NMP中，随后向反应体系加入BIBB，保持冰浴1h后升至室温并避光反应24h，将反应液在去离子水中沉淀，取沉淀于丙酮中溶解，重复提纯三次得到白色粉末MCC-Br，对MCC-Br进行分级沉淀，得到3种分子量范围分别为30000-40000 g/moL，10000-20000 g/moL 和5000-10000g/moL的纤维素引发剂，分别命名为MCC-Br-1，MCC-Br-2和MCC-Br-3，引发剂MCC-Br于60℃真空干燥48-72h；

（4）制备基于纤维素的喜树碱前药MCC-P(MABHD-CPT)-b-P(OEGMA)，简称MCO，其合成路线如下所示，包括以下步骤：在25℃和2-10Pa的氩气氛围条件下，将药物引发剂MCC-Br、喜树碱单体MABHD-CPT和OEGMA溶于DMF与DMSO的混合溶液，随后向体系加入催化剂溴化亚铜CuBr,对反应混合液进行冷冻-抽气-解冻3次以除去溶剂中的溶解氧，随后向反应体系加入配体三-（2-甲氨基乙基）胺Me₆TREN，再重复冷冻-抽气-解冻1次，在室温下避光反应24-72h，然后在乙醚中沉淀，取沉淀溶于DCM中，重复提纯三次得到淡黄色粉末，得到纤维素的喜树碱前药MCO，使用不同分子量的引发剂MCC-Br-1，MCC-Br-2和MCC-Br-3，可以对应得到喜树碱前药MCO-1、MCO-2或MCO-3，产物在25-30℃真空干燥；

（5）制备纤维素的喜树碱前药纳米胶束，包括以下步骤：在25℃条件下，取一定量步骤（4）得到的MCO材料溶于适量的有机溶剂，有机溶剂为DMF或DMSO中的一种，在搅拌下缓慢滴加到一定量的去离子水中，搅拌10～30min，再用去离子水透析除去有机溶剂便得到前药纳米胶束水溶液。

2.根据权利要求1所述的一类基于纤维素的喜树碱前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中TEA、甲基丙烯酰氯和BHD的摩尔比范围为（2～2.5）:（2～2.5）:1；BHD溶于THF溶液的摩尔浓度范围为0.6～0.7mol·L^-1；TEA溶于THF的摩尔浓度范围为18～20mol·L^-1；甲基丙烯酰氯溶于THF溶液的摩尔浓度范围为1.8～2 mol·L^-1。