[发明专利]一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的合成路线复杂和不易操作的问题，提供一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，该方法包括在缚酸剂存在下，将式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷在有机溶剂中进行缩合反应，得到中间产物式Ⅲ化合物；再在无机碱存在下，将式Ⅲ化合物进行酯水解反应得到式Ⅳ化合物；再与叠氮化合物进行Curtius重排反应得到式Ⅴ化合物；将式Ⅴ化合物与BocEDA进行缩合反应得到氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物。本发明具有原料易得和反应路线操作简单，且具有产物收率和纯度高的效果。

技术领域

本发明涉及一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

头孢洛扎硫酸盐是由AstellasPharma研制，并于2007年由Calixa Therapeutics获得其开发权。再于2009年12月Cubist Pharmaceuticals收购CalixaTherapeutics，获得头孢洛扎硫酸盐(又称为CXA-101)，以及CXA-201(头孢洛扎/tazobactam)联合用药的开发及商业化权利。其中，头孢洛扎硫酸盐结构式如下式Ⅵ所示：

头孢洛扎(Ceftolozane)是一种新型静脉给药的“第五代”头孢菌素类抗生素，其耐受性良好，抗菌谱较广，对革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有较强的活性，在体内外试验中对铜绿假单胞菌以及多重耐药铜绿假单胞菌均显示出强效的抗菌活性。该品上市后为临床上治疗多重耐药菌的感染提供新的选择。

而氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物作为头孢洛扎的重要中间体，具有很高的经济价值，其化学名为[2-[[[1-甲基-5-[(三苯甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯，化学结构如下式Ⅰ所示：

氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物作为合成新型抗生素头孢洛扎的重要中间体，具有非常大的社会经济效益。查阅文献及相关专利，将合成氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的方法总结大致如下：

首先，国际专利申请(公开号：WO2004039814A)公开了一种合成氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的方法。其方法是用1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺，接着将4-氨基进一步官能团化，已构建脲部分的相关结构。其具体路线如下：

该路线它是一个冗长的操作，而且合成过程中形成了具有遗传毒性和有爆炸可能的亚硝基中间体，然后再用重金属和易爆的氢气环境进行还原得到1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺这个中间体，且其采用的CDI/BocEDA(BocEDA结构式：)将4-氨基官能团化基本无重现性。

又如国际专利申请(公开号：WO2017213944A1)与A.Toda et al./Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008),4849-4852文献中均公开的另一种合成氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的方法，其中，合成1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺方法与上述WO2004039814A的国际专利申请中报道一样，而将之后路线改为：先与高毒性氯甲酸苯酯选择性地与4-氨基进行苯氧酰化反应，然后与三苯基甲基氯缩合反应，最后与BocEDA进行反应得到了式Ⅰ化合物。具体路线如下：

该路线的缺点比较明显，合成过程中具有遗传毒性和有爆炸可能的亚硝基中间体，用重金属和易爆的氢气环境进行还原反应，而且还使用到了剧毒性物质氯甲酸苯酯，对环境不友好，第三步骤反应的选择性问题，可能导致副产物较多。