[发明专利]一种沃诺拉赞的制备方法

权利要求书

1.一种沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，通过如下反应实施：以式3所述2-溴-2’-氟苯乙酮为起始原料，经过与3-氧代丙酸乙酯反应，生成式39所述4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯，再与与吡啶-3-磺酰胺发生环化反应，生成式40所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，经过还原反应生成41，再经取代反应，生成式1所述1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)- 1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，即沃诺拉赞，具体包括以下步骤：

第一步 在碱的作用下，式3所述2-溴-2’-氟苯乙酮与3-氧代丙酸乙酯经取代反应，生成式39所述4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯，反应温度为10~50℃，反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙醇；

第二步式39所述4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯与吡啶-3-磺酰胺经环化反应，生成式40所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，反应溶剂选自乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸，反应温度80-110℃，反应时间6-24小时，4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯和吡啶-3-磺酰胺的投料摩尔比为1:1~2；

第三步 在还原剂的作用下，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯经还原反应，制备式41所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇，反应温度0~40℃，反应时间4~12小时，反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙醇，所述还原剂选自氢化铝锂、氢化铝、二异丁基氢化铝，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和还原剂的投料摩尔比为1:1~4；

第四步 在碱的存在下，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇与酰化试剂在10~40℃的温度范围内反应4-12小时；然后与甲胺在碱的存在下，在10-40℃的温度范围内反应3-12小时，制备式1所述1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，即沃诺拉赞，反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙腈、二氯甲烷，所述酰基化试剂选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯、乙酸酐，所述碱选自碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇、酰基化试剂和甲胺的投料摩尔比为1:1~2:1~2；

合成路线如下所示：

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2.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第一步反应时间为2~8小时。

3.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第一步所述的碱选自乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、三乙胺。

4.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第一步反应中2-溴-2’-氟苯乙酮、碱和3-氧代丙酸乙酯的投料摩尔比为1:1~2:1~2。

5.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第一步反应中2-溴-2’-氟苯乙酮、碱和3-氧代丙酸乙酯的投料摩尔比为1:1.1:1.1。

6.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第二步4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯和吡啶-3-磺酰胺的投料摩尔比为1:1.2。

7.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第三步5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和还原剂的投料摩尔比为1:2。

8.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第四步5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇、酰基化试剂和甲胺的投料摩尔比为1:1.1:1.2。