[发明专利]一种多西他赛和榄香烯分子配伍药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种多西他赛和榄香烯分子配伍药物组合物及其应用，所述多西他赛和榄香烯的质量比为20～1000。该组合物可应用于治疗乳腺癌、肺腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌，尤其对于治疗紫杉烷类耐药乳腺癌、紫杉烷类耐药肺腺癌和紫杉烷类耐药结肠癌的疗效特别好；将该分子配伍药物组合物应用于制备治疗紫杉烷类耐药肿瘤药物中，具有显著的抗紫杉醇耐药作用，同时还可以显著降低毒性，极大的缓解了肿瘤患者的痛苦，本发明的药物组合物提供了耐药肿瘤治疗的新策略，对于耐药肿瘤治疗具有重要的意义和广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物组合物领域，具体涉及一种多西他赛和榄香烯分子配伍药物组合物及其在耐药肿瘤中的应用。

背景技术

紫杉烷类如紫杉醇、多西他赛作为肿瘤化疗药物中的重要组成部分，已成为肿瘤化学治疗中的一线药物，然而，随着紫杉烷药物的广泛应用，肿瘤对多西他赛耐药的矛盾日益突出。

许多威胁生命的疾病如癌症的进程受多种机制的影响，由于这种复杂性，用单一药物治疗获得的成功是有限的，因此，常常使用药物组合来对抗癌症，增强疗效。如杨蕾等研究发现人参稀有皂苷组分-紫杉醇多组分体系，通过促进紫杉醇诱导细胞凋亡抑制肺癌A549细胞的增殖和生长，减少了紫杉醇的用量，达到降低紫杉醇的毒性，增强抗肺癌的效果(杨蕾等，人参稀有皂苷组分联合紫杉醇治疗A549肺癌的实验研究，中国中药杂志，2018，43(7)：1446-1452.)。

如Celator公司开发的vyxeos阿糖胞苷和柔红霉素的组合物脂质体可以显著增强疗效；如中国专利申请文献CN108096254A提供了一种药物组合物，将丹参酮IIA与紫杉醇在摩尔比为1～20:1～20的用量下联用，具有协同增效作用。

榄香烯是疗效较好、副作用小的抗癌天然活性成分，从温莪术中提取分离得到，榄香烯包括α、β、γ、δ等多种榄香烯异构体及不同比例异构体的混合物。榄香烯可以对多种癌细胞产生抑杀作用，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤细胞的浸润和远处转移，抑制肿瘤血管生成，提高机体抗肿瘤免疫反应。

现有技术中公开了多西他赛和榄香烯均有一定的抗癌作用，但其分别单独作用于肿瘤上的疗效有限，还有一定的毒副作用，尤其是对于耐药肿瘤的效果很差，故其适用范围较小，在性能上还有待提高。

发明内容

本发明目的在于提供一种多西他赛和榄香烯的分子配伍药物组合物，该组合物作用于耐药肿瘤上，可以大大提高抗耐药效果和疗效，还可以减少多西他赛的用量从而显著降低毒副作用。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种多西他赛和榄香烯分子配伍药物组合物，所述多西他赛和榄香烯的质量比为1：20～1000。

本发明组合物中的榄香烯可以抑制P-糖蛋白表达及转运增加药物的累积，这是由于P糖蛋白可以使细胞内药物泵出细胞外，降低细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性；通过影响外分泌体介导RNAS进行细胞间信息传递进一步影响细胞的生物学通路；通过下调线粒体的膜电位，诱导肿瘤细胞的凋亡；诱导细胞渗透性的改变，增强药物在细胞内的富集。紫杉醇与P糖蛋白具有很强的亲和力，从而容易耐药，本发明组合物中的多西他赛与紫杉醇相比，副作用更小，在细胞内浓度比紫杉醇高，细胞内滞留时间长。

榄香烯和多西他赛两者联用，多靶点、多途径发挥协同作用，从而发挥联合增效和抗耐药作用，同时，在保证疗效的情况下，可以增大榄香烯用量同时减少多西他赛用量，由于榄香烯较安全而多西他赛毒性大，所以该药物组合物在显著增强疗效和抗耐药效果的同时可以显著降低毒性。

本发明将多西他赛与榄香烯根据分子配伍理论制备药物组合物，通过在浓度范围内，采用肿瘤细胞的IC₅₀值和联合指数评估多西他赛和榄香烯分子配伍药物组合物的疗效和抗耐药效果来确定药物的治疗有效比例，发现了所述组合物在特定比例下可以增强疗效，提高抗耐药作用。