[发明专利]一种依折麦布光学异构体的制备方法

说明书

本发明涉及一种依折麦布光学异构体的制备方法。具体而言，本发明涉及一种使用化合物03合成依折麦布杂质L的方法，该方法包括以下步骤：1)混合化合物03与硅醚保护基；2)加入甲基叔丁基醚；以及3)加入醇和酸。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依折麦布光学异构体的制备方法。

背景技术

依折麦布(Ezetimibe)由先灵葆雅(Schering-Plough)公司研发，2002年10 月，依折麦布获得FDA的批准，并于同年11月在德国首先上市，商品名 Ezetrol。依折麦布是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，它可同时干扰食物来源的胆固醇及肠肝循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收，而对其它营养成分的吸收并不产生影响。其药理仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。其与他汀类联合使用可减少他汀类药物高剂量的使用频率，药效是单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍。依折麦布单独给药或与 HMG—CoA还原酶抑制剂联合给药耐受性均良好，不良反应发生率与安慰剂相似。依折麦布2009年全球的销售达到了23.99亿美元，已经成为了国内外争相进行仿制的对象。因此，对其生产技术的开发研究具有重要的经济和社会效益。

我们经检索发现，虽然目前关于依折麦布的合成路线有多条，这些路线也详细的阐述了依折麦布及其中间体的制备方法。通过对这些路线的摸索和改进，研究人员可以制备出纯度较高的依折麦布。但是对于依折麦布药物而言，其杂质谱特别是由三个手性中心引起的光学异构体杂质谱的研究仍然存在很多的缺陷与不足，比如目前还没有明确的依折麦布光学异构体的合成及分离方法；没有文献对其光学异构体进行结构确证尤其是绝对构型的确证等等。

具体地，依折麦布杂质L(其三个手性中心的构型分别为S、R、R，下文也称Imp L(SRR))的合成一直是本领域中的难点。

Katarzyna Filip等对该杂质进行了研究，希望从中间体03直接转化成杂质L，进行了很多关环方法研究，始终得不到杂质L。参见J.Mol.Struct.(2011) 991,162。

四川大学的吴勇教授课题组对这个杂质进行研究，通过Scheme 1化学路线，经过很多关环方法尝试，也不能直接得到杂质L，于是吴勇教授课题组采用了如下的化学路线得到杂质L，但是合成路线偏长，收率偏低。参见 Tetrahedron Letters 54(2013)6443–6446。

鉴于杂质合成在药物研究中的重要性，需要一种合成路线简单、收率高的杂质L的制备方法。

发明内容

本发明公开了一种使用化合物03合成依折麦布杂质L的方法，

该方法包括以下步骤：

1)混合化合物03与硅醚保护基；

2)加入甲基叔丁基醚；以及

3)加入醇和酸。

在一个实施方式中，该方法还包括以下步骤：

4)对步骤3)的产物进行过滤、干燥。

进一步地，在一个实施方式中，该方法还包括以下步骤：

5)对步骤4)的产物进行精制。

在一个实施方式中，该硅醚保护基选自N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺、氯代三甲基硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷。

在一个实施方式中，步骤1)中还加入第一有机溶剂。优选地，该第一有机溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯。