[发明专利]EphrinA1蛋白在制备用于抑制肿瘤细胞侵袭、转移的药物中的应用

说明书

本发明公开了EphrinA1在肿瘤发生发展、转移、治疗和患者生存预后中的应用。本发明公开了EphrinA1参与肿瘤的生长、侵袭和转移过程，EphrinA1在胃癌组织中的高表达导致胃癌病人预后不良，靶向敲低或敲除EphrinA1的表达能够显著抑制胃癌细胞的侵袭能力和小鼠体内的转移能力。本发明利用靶向EphrinA1的抗体阻断EphrinA1的功能，能有效抑制胃癌细胞的侵袭能力。本发明发现EphrinA1在肿瘤治疗中具有重要的应用价值，可以作为抗肿瘤药物的靶点。

技术领域

本发明涉及EphrinA1蛋白在制备用于抑制肿瘤细胞侵袭、转移的药物中的应用

背景技术

2018年最新全球癌症统计数据对全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率进行了估算，报告显示，2018年全球新增癌症病例将达到1810万人，死亡病例将达到960万人，癌症预计将成为21世纪死亡的首要原因。在两性中发病率最高的5种癌症分别是肺癌(占癌症总发病人数的11.6％)、女性乳腺癌(11.6％)、结直肠癌(10.2％)、前列腺癌(7.1％)和胃癌(5.7％)，死亡率最高的5种癌症分别是肺癌(占癌症总死亡人数的18.4％)、结直肠癌(9.2％)、胃癌(8.2％)、肝癌(8.2％)和乳腺癌(6.6％)。这一结果说明全球的癌症负担进一步加重，同时也说明了寻找抗肿瘤关键靶点及其相关治疗手段的研究的重要性和急迫性。

肿瘤的发生发展是一个十分复杂的生物学过程。与正常细胞相比，肿瘤细胞具有无限增殖、能量代谢异常、活性氧自由基升高、组织浸润与转移、抵抗细胞死亡等特性。目前多数癌症缺乏早期诊断的方法和有效的治疗手段，尤其是发生转移的病人其预后更差。而癌症转移是一个极其复杂的多步骤的生物学过程，主要包括癌症细胞从原发灶脱离，突破基底膜并进入血液循环或淋巴循环，穿出血管或淋巴管，在特定组织或器官中定植形成微小转移灶，最终增殖形成肉眼可见的转移灶。然而，至今为止，有关癌症发生发展及转移的分子机制依然不明确，寻找抑制肿瘤发生发展和转移的关键靶点至关重要。

Ephrins(Eph family receptor interacting proteins)家族是迄今所知的最大的受体酪氨酸激酶亚家族(RTKs)Eph的配体。Ephrin配体根据结构不同分为两种亚型：EphrinA亚型共5种，是通过糖基磷酯酰肌醇(GPI)固定于胞膜上的膜蛋白；EphrinB亚型属于跨膜蛋白，有Eph结合区和短的胞浆区。根据同源性不同，Eph受体分为EphA和EphB两个亚族。Ephrin家族及其受体Eph在动物胚胎发育和组织稳态等过程中发挥重要的调控作用，其功能异常与中枢神经系统疾病和癌症的发生发展密切相关。

EphrinA1(EFNA1)是这个家族中第一个被明确的配体，1990年作为一种被肿瘤坏死因子(TNFα)诱导的基因，从人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中克隆出来，该基因定位在1号染色体q21-q22位置,分子量约为22KD。EphrinA1最主要的受体为EphA2，在血管新生等过程中扮演不可或缺的角色，其表达异常在促进肿瘤发生(黑色素瘤、肝癌、鳞状细胞癌、结肠癌和胃癌等)、血管生成和癌症转移等方面发挥重要的作用。

EphrinA1在多种恶性肿瘤中表达异常，许多致癌的信号通路都受到EphrinA1的影响，比如MAP/ERK和PI3K信号通路。一些证据表明，由于EphrinA1本身的复杂性和细胞类型依赖性，在一些类型的细胞或癌症中起到促进肿瘤发生的作用，但在另一些类型的细胞或癌症中可能起到抑制肿瘤进程的作用。研究表明在乳腺癌和胶质瘤中，EphrinA1表达受到抑制。在乳腺癌中EphrinA1与ras/MAPK通路有关，主要的机制是EphrinA1的低表达使EphA2的磷酸化减少从而导致下游ras信号的激活，而ras信号的激活又会进一步增加EphA2的表达，抑制EphrinA1的表达，这样形成一个反馈环路，促进肿瘤的进程。在黑色素瘤、膀胱癌，肝癌，卵巢癌等癌症中，EphrinA1和EphA2表达升高，研究表明在卵巢癌中EphrinA1的高表达会导致病人差的预后；在肝癌中EphrinA1能通过调控甲胎蛋白来促进肿瘤细胞的增殖。