[发明专利]基于量子群智能优化的先导化合物发现与合成方法

说明书

基于量子群智能优化的先导化合物发现与合成方法，包括步骤1，组合预测新的先导化合物，初始建模，靶标确认，量子筛选；步骤2，活性评价和量子群智能优化，建立训练集和测试集，量子群训练，计算测试集正确率；步骤3，药效优化和毒理活性消除，药效优化，毒理活性消除；步骤4，动物实验和临床实验。本发明使用量子群智能优化构造先导化合物，可以准确的描述化学成份为主的活性成份和药理活性为主的有效成份；使用量子筛选和量子群智能优化设计新药的成功率更高，并有助于大大降低新药设计成本；量子群智能优化模型能够更真实地在计算机上进行先导化合物模拟实验，结合动物实验和临床实验，能够提供更加真实的药物设计模型和方法。

技术领域

本发明涉及先导化合物领域和计算机辅助药物设计领域，特别是一种基于量子群智能优化的先导化合物发现与合成方法。

背景技术

自从人类诞生以来，新药的研发和测试都是极其费时、费力、费钱、且充满风险的过程。官方的统计资料显示，通常新药的上市过程平均需要十几年的研发时间，以及十几亿美元的研发费用。随着计算机和信息技术的快速发展，人们试图使用计算机技术辅助开发新药，提高新药研发的成功率及降低其成本。1981年10月5日，美国《Fortune》杂志发表了论文＂Next Industrial Revolution:Designing Drugs by Computer at Merck＂，公开提出了使用计算机技术进行新药物研发和模拟，即计算机辅助药物设计(Computer-Aided DragDesign，CADD)。所谓计算机辅助药物合成就是通过模拟和计算受体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的优化与设计。利用计算机的高速运算与大存储量，能够快速准确的识别活性分子，找到活性分子的构效关系，大大缩短了先导化合物的发现时间，节省大量的人力、财力、物力。通常，可将计算机辅助药物设计分为基于配体的药物设计(Ligand-baseddrug design，LBDD)和基于靶点结构的药物设计(Structure-based drug design，SBDD)。在过去的几十年中，计算机辅助药物设计日渐完善，陆续出现了多种方法，包括生物信息学、同源建模、药效团、分子对接、定量构效、高通量筛选技术(High-throuput screening，HTS)、虚拟筛选技术(Virtual screening)、分子动力学模拟等。

目前，计算机辅助药物设计己经广泛用于药物研发的不同阶段，显著降低了新药研发中的成本、风险等问题。但是当前的计算机辅助新药研发仍然存在一定缺陷，阻碍了人类进一步获取新药的进程。

首先，活性化合物发现的准确性有待提高。活性化合物发现的准确性通常包括两个主要方面，即以化学成份为主的活性成份，和以药理活性为导向的有效成份。如果要提高活性化合物发现的准确性，就需要在化学成份的分离提取纯化过程中不能盲目分离其中的成份，而是始终以活性成份为目的物。通过药理活性或生物活性指导新药研发能够提高新药发现的准确性，但是在新药研发过程中的评估对象实则是各种含有不同化合物的混合物，其活性评估结果无法为新药研发提供更多的参考信息，导致活性化合物的发现仍然是盲目的，而且也难以避免在新药研发过程中丢失我们所需的活性化合物成份。

其次，当前的计算机辅助药物设计成功率较低。计算机技术的发展为发现活性成份和设计新药提供了大量的先进技术，但迄今为止，并没有显著提高活性化合物的发现效率。例如计算机辅助药物设计被用于活性苗头化合物(Hit)的大规模筛选，其中随机筛选(random screening)或高通量筛选(highthroughput screening)技术被公认是颠覆性的新药研发技术。然而，这些方法筛选到Hit的成功率仍然较低。计算机辅助药物设计的发展过程可以发现，各种新技术结合的不同步和并行性差是限制活性化合物设计成功率的重要因素之一。