[发明专利]4-羟基-2-亚甲基丁酸（5-甲酰基呋喃-2-甲）酯在制备肝癌治疗药物中的应用

说明书

本发明研究发现过表达RPS3能够促进肝癌细胞增殖、克隆形成、迁移、侵袭、及上皮细胞向间充质细胞转化能力；反之亦然。将敲低RPS3的肝癌细胞株皮下注射裸鼠后，成瘤性降低。在裸鼠肝癌模型中，给予RPS3抑制剂，可以抑制肿瘤的生长。在此基础上，本发明提供了RPS3基因或其mRNA或所述基因编码的蛋白或蛋白片段用作筛选肝癌药物的药物靶点，以及RPS3抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的用途，所述抑制剂优选是4‑羟基‑2‑亚甲基丁酸‑(5‑甲酰基呋喃‑2‑甲)酯。

技术领域

本发明涉及肝癌治疗的生物医药技术，特别是涉及RPS3基因或其编码的蛋白的抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用，尤其是化合物4-羟基-2-亚甲基丁酸-(5-甲酰基呋喃-2-甲)酯在制备治疗肝癌的药物中的应用。

背景技术

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是一种死亡率极高的原发性肝疾病，是全球范围最常见的恶性肿瘤之一。据不完全统计，全世界肝癌年增加超过60万人，新患肝癌55％发生在中国。原发性肝癌从病理形态上可分为块状型肝癌、结节型肝癌、弥漫型肝癌；从组织病理学上可分为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarecinoma，ICC)、混合型肝癌(combined hepatocellular andcholangiocarecinoma)；根据癌细胞的分化程度，可分为高分化、中分化和低分化3个等级。临床中原发性肝癌中95％以上的细胞病理学分型为肝细胞癌。HCC的高度侵袭性和高复发率导致了HCC 的高死亡率。

肝癌起病隐匿，缺乏有效可靠的筛查手段，大多数患者被诊断时已处于肝癌晚期或终末期，错过了治疗的最佳时期，可用的治疗选择有限且无效。肝癌的发生发展是一种多基因参与，多种环境因素协同作用的过程。正常的肝细胞演变成肝癌细胞需要经历多个病理阶段，涉及多种分子事件，然而肝癌发生发展的详细分子机制尚不清楚。目前研究认为，肝癌发病的相关因素与乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染、黄曲霉素、水污染等因素高度密切相关。其发病机制与癌基因、抑癌基因、使DNA氧化损伤的生物和环境因素等有关。此外，肿瘤的浸润和转移也是肝癌发生发展的一个重要环节，其涉及到肿瘤细胞与宿主细胞间复杂的相互作用过程，参与的相关基因众多，有钙黏蛋白、免疫球蛋白超基因家族成员、整合素、基质金属蛋白激酶、金属蛋白激酶组织抑制蛋白等。因此，更深入的了解肝癌发病的分子机制，预测特定药物对于肝癌患者的有效性，寻找肝癌诊断和预后标志物，对肝癌做到早期诊断和早期治疗是当今医学科学工作者们的重要任务之一。

RNA结合蛋白(RNA binding proteins,RBPs)是一类可以在体内结合单链或双链RNA的蛋白分子，通过特定的RNA结构域识别mRNA的特异元件，介导RNA 的剪接、多聚腺苷化作用、序列编辑、RNA转运、RNA稳定性维持及细胞内定位和翻译等众多生理进程。研究表明，RBPs能够在多个水平上调节RNA转录本的丰度和功能，促进肿瘤的发生。此外，RBPs在调节细胞发育，稳态和疾病的基因表达中极为重要，RNA结合蛋白的表达失调与多种人类疾病相关，包括肌肉萎缩，神经疾病和癌症等。

发明内容

核糖体蛋白S3(ribosomal protein S3，RPS3)，是核糖体40S亚基的组成部分之一，形成翻译起始区域的一部分。该蛋白属于核糖体蛋白S3P家族，由基因RPS3编码。对该基因已发现编码不同亚型的多个可变的剪接转录变体。

本发明的发明人在肝癌的各细胞系中对基因RPS3的功能进行研究，发现过表达RPS3能够促进肝癌细胞增殖、克隆形成、迁移、侵袭、及上皮细胞向间充质细胞转化能力；反之，敲低RPS3能够抑制细胞增殖、克隆形成、迁移、侵袭、及上皮细胞向间充质细胞转化能力。将敲低RPS3的肝癌细胞株皮下注射裸鼠，与非敲低的肝癌细胞株相比，前者的成瘤性降低，无论是肿瘤的重量还是体积都低于后者。以上研究结果显示，RPS3在肝癌进展中发挥着重要的作用，其表达水平增高会促进肝癌发展、浸润和转移，而抑制其表达可以治疗肝癌。RPS3 可能成为治疗肝癌的新靶点，并可用作筛选肝癌药物的药物靶点。