[发明专利]一种合成曲美替尼关键中间体的方法

说明书

本发明公开了一种合成曲美替尼关键中间体的方法，采用丙二酸单甲酰胺单乙酯和甲基丙二酸完成环合反应得到吡啶三酮化合物粗品；将得到的吡啶三酮化合物粗品直接与N‑(2‑氟‑4‑碘苯基)‑N’‑环丙基脲进行环合即得合成曲美替尼关键中间体。本发明采用丙二酸单甲酰胺单乙酯和甲基丙二酸完成环合反应得到吡啶三酮化合物，不经纯化直接与脲化合物进行环合，得到合成曲美替尼关键中间体，该方法步骤较短，总产率达47.3％，且具有中试放大潜力，为曲美替尼合成提供了新的方案。

技术领域

本发明涉及曲美替尼的合成方法，具体是一种合成曲美替尼关键中间体的方法。

背景技术

曲美替尼(Trametinib)的中文化学名称:N-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3，4，6，7-四氢-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]乙酰胺，由葛兰素史克公司开发，于2013年5月29日美国FDA批准的曲美替尼(trametinib)在美国上市，商品名为Mekinist。用于治疗伴有BRAF(鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因)V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

ACS Medicinal Chemistry Letters,2011,2(4),320-324报道了其合成方法，如图1所示：采用2-氟-4-碘苯异氰酸酯和环丙基胺制备得到脲1，再与丙二酸进行环合得嘧啶三酮化合物2，嘧啶三酮化合物2与POCl₃进行选择性氯代得到氯代物3，其后与甲胺反应得到化合物4，化合物4与2-甲基丙二酸二乙酯缩合得到吡啶并嘧啶化合物5，将吡啶并嘧啶化合物5中OH进行三氟甲磺酰化得化合物6后，与3-氨基硝基苯发生取代反应得化合物7，碱性条件下发生酰胺交换反应得化合物8，于Na₂S₂O₄下硝基还原得氨基化合物9，最后经过醋酐反应得到目标化合物曲美替尼。该方法步骤较多，且个别步骤产率较低，如选择性氯代产率仅8％，最后一步酰化产率也仅42％，导致总产率低，合成成本较高。

WO2005121142报道采用脲类化合物1与氰基乙酸进行反应得酰胺化合物10，碱性条件下进行环合得嘧啶二酮胺化合物11，缩合后得希夫氏碱12，希夫氏碱12经硼氢化钠还原得化合物4，化合物4再与甲基丙二酸在醋酐环境下缩合得到化合物5，采用上述类似的方法进行磺酸酯化，产物13直接与3-乙酰氨基苯胺进行缩合得到化合物14，最后在碱性条件下酰胺交换反应得目标物曲美替尼，见图2。然而，该方法仍然存在步骤较多，缩合得化合物5的一步产率较低。

其中化合物5是合成曲美替尼的关键中间体，然而文献报道的两种方法都存在步骤较多，且关键步骤产率过低的问题，因此，化合物5合成方法的改进对曲美替尼的制备至关重要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种合成曲美替尼的关键中间体化合物3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-6,8-二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮的新方法，以提高该关键中间体的产率。

为了解决上述技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种合成曲美替尼关键中间体的方法，包括如下步骤：

S1：采用丙二酸单甲酰胺单乙酯和甲基丙二酸完成环合反应得到吡啶三酮化合物粗品；

S2：将步骤S1得到的吡啶三酮化合物粗品直接与N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲进行环合即得合成曲美替尼关键中间体。

具体地，步骤S1具体包括如下步骤：

S1.1：室温下，将草酰氯慢慢滴加到甲基丙二酸及DMF的二氯甲烷悬浮液中，室温反应20～36h，得到均相溶液A；