[发明专利]一种色满衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种色满衍生物，其结构如式(I)所示：本发明所提供的色满衍生物，结构新颖，具有优异的ACC抑制活性和体内抗非酒精性脂肪性肝病活性，且能够显著降低脂肪酸从头合成基因、炎症相关基因、肝纤维化相关基因的转录；还能够改善高脂食物诱导的肠道微生态的紊乱。该色满衍生物及其可药用盐可以用于治疗或者预防非酒精性脂肪肝病、酒精性脂肪性肝病和代谢综合征，并表现出优异的用药安全性，具有广阔的开发前景。

技术领域

本发明属于药学技术领域，具体涉及一种色满衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)在全世界的发病率逐年上升，在中国更是成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病；其主要特点是肝细胞内脂肪过度沉积，包括单纯性脂肪肝(Simple fatty liver，SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatosis heptitis，NASH)、肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌。非酒精性脂肪性肝病多伴有肥胖、胰岛素抵抗和高脂血症等相关代谢综合征，且与酒精性肝病发病机制有共通的部分，目前尚没有特异性地针对非酒精性脂肪性肝病的药物。

乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoAcarboxylase，ACC)是一种生物素依赖的变构羧化酶，在生物体内催化依赖于ATP的乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，是调控脂肪酸合成和氧化的关键酶。其分布十分广泛，有2种亚型：ACC1和ACC2；前者主要存在于细胞质内，高表达于脂肪合成旺盛的组织，如肝脏、乳腺等；后者附着于线粒体外膜上，主要分布于氧化活跃的组织，如骨骼肌、心脏等。抑制ACC，减少乙酰辅酶A向丙二酰辅酶A的转化，不仅减少了肝脏中脂肪酸以及甘油三酯的合成，进一步提高胰岛素在脂肪组织和肝脏中的敏感性，而且还促进脂肪酸氧化。故而ACC抑制剂可应用于非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、II型糖尿病、肥胖等代谢综合征的治疗。

目前公开了一系列ACC抑制剂的专利申请，其中包括WO2003072197，WO2009144555，WO2012056372，WO2013071169，WO2015036892，WO2014182951，WO2016112305，WO2017075056，WO2017091600等。

目前国内外对ACC抑制剂的研究处于临床和临床前研究阶段，尚未有药物获得批准上市，需要对更多样化结构类型的化合物进行研究，以获得理想的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型色满衍生物，该色满衍生物在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性；还具有优异的ACC抑制活性和体内抗非酒精性脂肪性肝病活性，且能够显著降低脂肪酸从头合成基因、炎症相关基因、肝纤维化相关基因的转录，可用于制备治疗或/预防非酒精性脂肪肝病、酒精性脂肪性肝病和代谢综合征的药物，并表现出优异的用药安全性。

一种色满衍生物，其结构如式(I)所示：

其中：

环A选自杂芳基或稠杂环基；

R₁选自氢为烷基；

R₂和R₃各自独立地选自氢或烷基；

R₄和R₅各自独立地选自氢、烷基、卤素、烷氧基、烷氨基、酰胺基、苯基或杂芳基，所述苯基和杂芳基具有一个或多个卤素、烷基或烷氧基的取代基。

进一步地，环A选自苯并吡唑环、苯并咪唑环、苯并三氮唑环、喹啉环或吲哚环；

R₁选自氢为烷基；

R₂和R₃各自独立地选自氢或烷基；