[发明专利]一种二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法

说明书

本发明提供了用于制备可作为激酶抑制剂的化合物的中间体及其制备方法。本发明为抑制VEGFR的药物提供了新的结构母核，用于制备酪氨酸激酶抑制剂类药物，即以二噁烷并喹啉类为结构母核的化合物，该类抑制剂可通过式I所示的二噁烷并喹啉中间体制备而得。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法。

背景技术

蛋白激酶是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物氨基酸残基(丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸)中的羟基受体上，从而激活目标蛋白(JohnsonL.N.,and Lewis R.J.,(2001)Structural basis for control byphosphorylation.Chem.Rev.,101,2209-2242.)。蛋白激酶参与了众多的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等(Adams J.A.,(2001)Kinetic and catalyticmechanisms of protein kinases.Chem.Rev.101,2271-2290.)。在人体现有药物靶点中，蛋白激酶家族成员占比高达10％(Santos R.,Ursu O.,Gaulton A.,et al.(2017)Acomprehensive map of molecular drug targets.Nature Reviews Drug Discovery.,16,19-34.)。

血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)是受体酪氨酸激酶家族中的一种，通过与其配体血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)结合产生一系列生化和生理过程，最终促使新生血管形成。阻断VEGFR的活性，可以抑制肿瘤的生长和转移。

卡博替尼(CABOZANTINIB)是一款已经批准的能够同时抑制VEGFR和c-Met的药物。基于结构的药物设计策略有助于发现具有不同药效、药代及药物毒理性质的全新药物。这一策略已经助推多个结构类似于卡博替尼的药物研发至临床阶段。该类药物分子普遍含有一个多取代的喹啉或者喹唑啉母核结构。

国际专利申请WO2016112847曾报道了一类含有特有的二噁烷并喹唑啉母核的激酶抑制剂，现有技术中尚无报道关于以二噁烷并喹啉类为结构母核的化合物，并且其结构母核二噁烷并喹啉类中间体结构及制备方法均未在先前专利或文献中报道。

发明内容

基于结构的药物设计策略，本发明旨在提供一种二噁烷并喹啉类化合物，以该化合物为中间体，可以用于新分子实体药物(例如，酪氨酸激酶抑制剂)的开发、制备与筛选。

本发明提供式(I)所示的二噁烷并喹啉类化合物、其异构体、盐或者水合物，

其中，Q可以为氢、羟基、氟、氯、溴或碘，优选地，Q可以为氟、氯、溴，更优选地，Q可以为氯、溴。

R为氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、4-7元杂环基或M取代的C₁-C₈烷基，

所述M为羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆的烷硫基、4-7元杂环基或-NR¹R²，