[发明专利]一种4-氟-2-甲基吲哚类化合物的抗菌新用途

说明书

本发明公开了一种4‑氟‑2‑甲基吲哚类化合物的新用途，属于生物医药领域，该类化合物能够显著抑制结核分枝杆菌酪蛋白裂解酶ClpP1P2的活性，同时能够显著抑制结核分枝杆菌以及耻垢分枝杆菌的生长，且对表皮葡萄球菌的生长也表现出一定抑制作用，因此其可用于抗菌领域药物的制备。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚类化合物作为酪蛋白酶裂解酶ClpP抑制剂在抗菌药物领域的应用。

背景技术

致病微生物引起的感染性疾病一直都是危害人类健康的重要因素之一。伴随着抗生素的滥用，多种抗生素耐药菌已经产生。据世界卫生组织WHO统计，全球大约有1/3的人口携带结核分枝杆菌，大约有860万例结核病患者，每年约170万人死于该病，而多药耐药结核（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）和广泛耐药结核（extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB）的出现，为结核病的治疗带来更严峻的挑战。

表皮葡萄球菌是一种革兰阴性的葡萄球菌，一般黏附于人体皮肤和黏膜，是重要的条件致病菌。近年来，随着插管、人工瓣膜、人工关节等医疗移植物的广泛使用，由表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）引起的医院感染日趋严重，其中凝固酶阴性葡萄球菌占医院感染病原中的第 1 位，目前已成为医院感染的重要病原菌之一。由于表皮葡萄球菌分泌的毒性因子较金黄葡萄球菌少，因此表皮葡萄球菌的致病性主要与其在医疗移植物表面形成的生物被膜（Biofilm）有关，它可以抵抗宿主免疫力和增强细菌耐药性，从而导致感染呈现慢性、持续性和反复性的特点，很难治愈，而表皮葡萄球菌对常见抗菌药物耐药率已成为医院感染和临床治疗的棘手问题。因此迫切需要发现全新作用机制的新型抗菌药物来应对临床治疗中的耐药问题。

酪氨酸裂解酶ClpP是一个非常重要且作用机制新颖的抗生素作用靶点，其激动和抑制形式，均能够在不同细菌中发挥其抗菌活性，是一种全新的抗生素机制，为临床治疗中耐药问题的解决带来了希望。

发明内容

本发明要解决的技术问题是发现4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚类化合物的抗菌新用途，可用于抗菌药物的制备。为解决上述技术问题，本发明通过如下技术方式实现：本发明中4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚类化合物在体外酶活筛选模型上，能够显著抑制结核分枝杆菌酪蛋白裂解酶ClpP1P2活性，因此可作为其抑制剂进行药物制备；此外，抗菌活性测定（MIC）结果显示4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚类化合物对结核分枝杆菌以及耻垢分枝杆菌的生长有明显的抑制作用，同时对表皮葡萄球菌的生长也表现出一定的抑制作用，因此，4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚类化合物可作为结核分枝杆菌ClpP1P2抑制剂用于抗菌领域的药物制备。

附图说明

图1 是本发明实施例1中不同作用时间及不同浓度的4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚类化合物对结核分枝杆菌ClpP1P2酶活的影响。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步阐述。

实施例1 4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚类化合物对结核分枝杆菌ClpP1P2酶水平活性影响

本发明自行建立结核分枝杆菌ClpP1P2蛋白活性筛选模型，当有benzoyl-leucine-leucine（Bz-L-L）存在下，ClpP1P2蛋白特异水解带有荧光基团的底物Z-Gly-Gly-Leu-AMC，通过检测该荧光短肽被ClpP1P2水解过程产生的荧光信号的强弱来评价小分子对该酶活性的影响。

1）蛋白样品准备：ClpP1/ClpP2单体以摩尔比1:1混合，加入终浓度为2.5mM B-L-L，室温孵育1h，使ClpP1/ClpP2形成有蛋白酶活性的ClpP1P2异源十四聚体形式。