[发明专利]一种小粒度的格列喹酮结晶的制备方法

说明书

本发明涉及一种小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，属于医药技术领域。本发明所述小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，包括以下步骤：第一步将格列喹酮加入到自身质量3‑6倍的主溶剂中，加热至80℃逐渐溶解，热过滤，滤液加热至80℃；第二步，在0.5h‑1h内快速将第一步所得滤液降温至40‑45℃，加入格列喹酮质量3‑5倍的辅助溶剂，然后以3‑8℃/h的速度梯度降温至‑10℃‑0℃，搅拌析晶，过滤，50‑60℃真空干燥，真空度为0.07MPa‑0.09MPa，得小粒度格列喹酮结晶。

技术领域

本发明涉及一种小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

格列喹酮（化学名：1-环己基-3-［［对-［2-（3,4-二氢-7-甲氧基-4,4-二甲基-1,3-二氧代-2（1H）-异喹啉基）乙基］苯基］磺酰基］脲）是勃林格殷格翰公司开发的第二代磺脲类口服降糖药，于1975年在德国上市，适用于单纯饮食治疗无效的II型糖尿病，商品名为Glurenor，具有如式（I）所示的结构式：

。

本品的作用机制与其他口服磺脲类降血糖药相同，在治疗早期以促进内源性胰岛素分泌为主，经一段时间治疗后其主要作用在于改善周围组织对胰岛素的敏感性。它是目前磺脲类口服降血糖药中唯一不受肾功能影响的药物，故可用于肾功能受损的糖尿病患者。

美国专利US3708486于1973年报道了格列喹酮的合成方法，在精制步骤中描述了用甲醇进行结晶的方法；2012年，吉林化工学院院报(29卷第1期)报道了格列喹酮合成工艺研究的文章；CN104127423A介绍了格列喹酮衍生物的制备方法及其应用；CN106316950A发明了一种格列喹酮的合成方法；CN106699658A发明了一种合成格列喹酮的中间体的合成方法。目前最常用的格列喹酮精制方法是氨气-甲醇低温溶解，然后用氯化氢-甲醇中和析出，这种方法操作比较繁琐，而且得到的原料药粒度大，而要得到适合制剂需求的小粒度原料药，需使用摇摆粉碎才能达到理想的粒度，但是在粉碎后吸湿性明显增大、静电强、容易聚集，导致原料药粉体流动性差，不利于长久存放，而且粉碎过程会有部分产品损失，造成浪费。以往的制备方法往往都是注重在合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种小粒度格列喹酮结晶的制备方法，克服目前原料药粒度大，粉碎后吸湿性强、容易聚集和粉体流动性差的缺陷。

现结合本发明目的对本发明的内容进行具体描述：

本发明的技术方案是：一种小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，包括以下步骤：

第一步 将格列喹酮加入到自身质量3-6倍的主溶剂中，加热至80℃逐渐溶解，热过滤，滤液加热至80℃；所述主溶剂选自丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或几种。

优选的，所述主溶剂选自丁酮。

优选的，所述主溶剂选自甲基乙基酮与环己酮的混合溶液，其中，甲基乙基酮与环己酮的质量比为1:1-2。

第二步，在0.5h-1h内快速将第一步所得滤液降温至40-45℃，加入格列喹酮质量3-5倍的辅助溶剂，然后以3-8℃/h的速度梯度降温至-10℃-0℃，搅拌析晶，过滤，50-60℃真空干燥，真空度为0.07MPa-0.09MPa，得小粒度格列喹酮结晶；所述辅助溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、正丁醇、乙腈和四氢呋喃中的一种；所述析晶时间为10-20h。

本步骤优选的结晶温度为-5℃。

优选的辅助溶剂选自四氢呋喃。

有益效果