[发明专利]氧化型高密度脂蛋白的应用

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及氧化型高密度脂蛋白的应用。氧化型高密度脂蛋白作为钙化性主动脉瓣疾病的靶点或标志物，氧化型高密度脂蛋白和/或氧化型高密度脂蛋白的检测试剂可用于制备钙化性主动脉瓣疾病的诊断剂，监测氧化型高密度脂蛋白浓度，预测钙化性主动脉瓣疾病的发生和进程；氧化型高密度脂蛋白的抑制剂或阻断剂还可用于制备治疗钙化性主动脉瓣疾病的药物，治疗钙化性主动脉瓣疾病；氧化型高密度脂蛋白和/或氧化型高密度脂蛋白的检测试剂还可用于制备钙化性主动脉瓣疾病治疗药物的筛选剂，筛选治疗钙化性主动脉瓣疾病的药物。氧化型高密度脂蛋白的上述应用为钙化性主动脉瓣疾病的临床诊疗提供新的途径和依据。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及氧化型高密度脂蛋白的应用。

背景技术

目前，钙化性主动脉瓣疾病(calcific aortic valve disease,CAVD)是全球范围内最常见的心脏瓣膜病，且以主动脉瓣进行性矿化为特征。然而，钙化性主动脉疾病具体的细胞和分子机制尚未完全研究清楚。与血管粥样硬化的致病机制类似，增加脂质浸润和提高氧化应激水平均可促进CAVD的发生发展。

主动脉瓣膜间质细胞(AVICs)是瓣叶中含量最丰富的细胞类型，且对维持主动脉瓣功能有重要作用。在正常主动脉瓣中，AVICs为静止的成纤维样细胞(quiescentfibroblast-like cells,qVICs)；而在机械应激和疾病状态等诱发的一系列改变(如脂质浸润、氧化应激及炎症等)下，AVICs被激活并分化为成骨细胞样瓣膜间质细胞(osteoblast-like VICs,oVICs)，oVICs对CAVD发生的钙沉积至关重要。

高密度脂蛋白(High-density lipoprotein,HDL)可通过多种机制保护动脉壁以阻止动脉粥样硬化的发生，如HDL可促进胆固醇逆转运，抑制低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein,LDL)氧化及炎症反应，直接发挥内皮保护效应。体外研究发现，天然的人高密度脂蛋白(native human HDL,N-HDL)可通过下调炎症因子表达减少血管平滑肌(vascularsmooth muscle cells,VSMCs)和瓣膜肌成纤维细胞的钙化程度。然而，HDL的保护效应十分不稳定，如在氧化应激状态下，HDL经氧化修饰后具有致动脉粥样硬化的作用，ox-HDL可诱导VSMC增殖，引起内皮细胞(endothelial cell,EC)和内皮祖细胞(endothelialprogenitor cell,EPC)功能紊乱，并促进单核细胞/巨噬细胞内氧化应激和凋亡的发生。最新研究发现，CAVD患者瓣膜组织中载脂蛋白A1(apolipoproteinA1,apoA1，HDL的主要蛋白组分)累积，apoA1衍生的淀粉样提取物可促进AVICs凋亡。然而，CAVD患者中的HDL是否发生氧化修饰，以及ox-HDL在AVICs矿化中到底扮演什么样的角色目前仍不清楚。

本研究发现，CAVD患者内的HDL氧化修饰生成氧化型高密度脂蛋白(ox-HDL)，ox-HDL通过促进AVICs的成骨细胞样分化参与主动脉瓣钙化的病理过程，并发现ox-HDL浓度与患CAVD的风险呈正相关，由此，为CAVD疾病的监测、诊断和治疗提供新的途径。

发明内容

本发明旨在提供氧化型高密度脂蛋白的应用。

本申请临床研究发现，钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)患者血清中氧化型高密度脂蛋白(ox-HDL)的含量明显增高，ox-HDL浓度与钙化性主动脉瓣疾病的发病率呈正相关。体外研究发现，ox-HDL可浓度依赖地增强碱性磷酸酶ALP活性、和/或提高BMP2、Runx2及Msx2等成骨因子基因表达水平，促进主动脉瓣膜间质细胞(AVICs)向成骨方向分化和/或钙化，提高钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)发病风险。

通过监测血清中氧化型高密度脂蛋白的浓度及其变化，可预测钙化性主动脉瓣疾病的发生和进程，并进行有效的诊断、监测和评价。因此，氧化型高密度脂蛋白可作为钙化性主动脉瓣疾病的诊断和/或治疗的靶点或标志物。