[发明专利]一种格隆溴铵注射剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种格隆溴铵的注射剂及其制备方法，该注射剂含有格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇，其中，格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇的重量比为1∶35‑45∶40‑50，优选地，格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇的重量比为1∶40∶45。制备中采用的活性炭用量为0.2‑0.3％(W/V)。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及格隆溴铵注射剂及其制备方法。

背景技术

格隆溴铵，化学名称为溴化 -3 羟基 -1,1- 二甲基吡咯烷基 -α- 环戊基扁桃酸酯。

格隆溴铵为季铵类抗胆碱药，具有抑制胃酸分泌及调节胃肠蠕动作用。本品还有比阿托品更强的抗唾液分泌作用，但没有中枢性抗胆碱活性。目前在国内仅有片剂，在美国有注射液上市。 格隆溴铵注射液于 1975 年 2 月 6 日经 FDA 批准在美国上市，其后，于2007 年 9 月 7 日在英国上市。作为格隆溴铵新的给药途径的产品，本品与口服制剂的使用人群不同，重 点适用于术前用药，减少唾液、气管、支气管和咽分泌物，减少胃酸分泌，在麻醉诱导和气管 插管前阻止心脏迷走神经反射的抑制作用 ；术中，以抗衡手术或药物引起的或迷走神经反射的相关性心律失常。

根据格隆溴铵注射液市售品 ( 商品名为ROBINUL® Injection) 说明书可知，本品处方中含有 0.9％苯甲醇，用盐酸或氢氧化钠作为 pH 调节剂，注射用水为溶剂 ；pH 值为 2.0 ～ 3.0，规格为 1mL:0.2mg、2mL:0.4mg、5mL:1mg 和 20mL:4mg，其中 5mL:1mg 和20mL:4mg 两种规格为多次给药。原研格隆溴铵注射液中加入苯甲醇，然而苯甲醇的添加会引起副作 用，甚至会引起死亡事故的发生，尤其是儿科患者，当新生儿给予大于 99mg/kg/day 或出生 时体重轻的新生儿给予苯甲醇时会出现喘息综合症，其中以中枢神经系统抑制、代谢性酸 中毒、喘息性呼吸等症状为主要表现特征同时还会出现渐近性神经衰弱、癫痫发作、颅内初 学、血液学异常、皮肤损伤、肝和肾损害、低血压、心动过缓或心血管性虚脱等症状。早点儿、 低体重新生儿和接收高剂量苯甲醇的患者，更容易出现毒性反应。因此现有的格隆溴铵注 射剂性能不稳定，且用药风险较高，不适于长期使用。

因此，现有技术仍然需要一种制备简单、质量稳定、长期放置合格的格隆溴铵的注射剂。

发明内容

本发明的发明人经过大量创造性劳动，发现当格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇的重量比为1∶35-45∶40-50时，制备出的注射剂稳定性良好，长期放置后有关物质与其他比例的格隆溴铵注射剂相比，能显著降低，而且低温放置保持不析出，产生了意想不到的效果。而且，配制本品过程中为了去除药液里可能的热原需加入活性炭以保证药品质量，一般来讲，活性炭的用量越大，越有利于热原的去除。但是，本发明发明人发现，活性炭量超过0.3％，会对主药产生明显的吸附作用。经大量实验，本发明的发明人选择了0.2％-0.3％的活性炭去除热原，既可以有效去除热原，又可以最有效地减少活性炭对格隆溴铵的吸附。基于以上发现，申请人完成了本发明。

本发明提供了一种格隆溴铵的注射剂，含有格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇，其中，格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇的重量比为1∶35-45∶40-50，优选地，格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇的重量比为1∶40∶45。本发明所述的格隆溴铵的注射剂还进一步包括pH调节剂以调节注射剂的pH值，该注射剂的pH 调节剂选自盐酸，优选浓盐酸。

本发明的格隆溴铵注射剂，可以是注射液和冻干粉针剂，优选注射液，最优选是小容 量注射液，其容量可以是 1ml、2ml、4ml、5ml、10ml、20ml，优选是 1ml、2ml 或 4ml。

另一方面，本发明还提供了一种以上格隆溴铵的注射剂的制备方法，包括以下步骤 ：

1) 将氯化钠、苯甲醇，加注射用水使溶解 ；

2) 用浓盐酸调节溶液 pH 值2.2~4.0；