[发明专利]PARP1抑制剂在制备肿瘤免疫疗法制剂中的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，公开了PARP1抑制剂在制备肿瘤免疫疗法制剂中的应用，本发明发现PARP1抑制剂可以增强肿瘤免疫疗法疗效以及降低毒副作用。具体地：（1）PARP1抑制剂可降低病毒清除能力，可提高溶瘤病毒对肿瘤细胞持续作用时间，从而提高溶瘤病毒抗肿瘤能力。（2）PARP1抑制后可明显降低巨噬细胞释放的细胞因子和趋化因子，降低溶瘤病毒诱导产生的免疫细胞因子风暴，从而降低溶瘤病毒在肿瘤免疫治疗中毒副作用。本发明对于肿瘤免疫疗法具有深远的意义。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及PARP1抑制剂在制备肿瘤免疫疗法制剂中的应用。

背景技术

肿瘤免疫疗法在近年来取得了一系列进展，其中溶瘤病毒是最为引人关注的免疫疗法之一，溶瘤病毒指的是一类能够有效感染并消灭癌细胞的病毒，当癌细胞在病毒的感染下破裂死亡时，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞。从机理上看，它不仅能对肿瘤进行直接杀伤，还有望刺激人体的免疫反应，增强抗肿瘤效果；但病毒诱导的免疫细胞因子风暴毒副作用很难避免，会对身体造成副作用，因此寻找一种能够同时增加疗效和降低病毒毒副作用的疗法十分重要。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种PARP1抑制剂在制备肿瘤免疫疗法制剂中的应用，本发明的PARP1抑制剂可以有效地在肿瘤免疫疗法中起到增强疗效以及降低病毒毒作用。

本发明的具体技术方案为：PARP1抑制剂在制备肿瘤免疫疗法制剂中的应用，所述PARP1抑制剂用以增强肿瘤免疫疗法疗效以及降低毒副作用。

本发明团队通过大量研究发现，溶瘤病毒感染后，PARP1抑制剂可抑制腹腔NK细胞迁移且降低病毒清除能力。随后发现，PARP1是调控巨噬细胞分泌CCL2的关键分子；小鼠PARP1抑制后，CCL2、CCL3、CCL4等趋化因子分泌均受到了影响，其中以CCL2抑制程度最大(约降低了18倍)，并进一步证实了主要降低了巨噬细胞的CCL2分泌；机制研究发现，PARP1抑制后，主要影响了NF-κB入核从而抑制了CCL2转录。以上实验结果可证明：(1)PARP1抑制剂降低病毒清除能力，可提高溶瘤病毒对肿瘤细胞持续作用时间，从而提高溶瘤病毒抗肿瘤能力。

(2)PARP1抑制后可明显降低巨噬细胞释放的细胞因子和趋化因子，降低溶瘤病毒诱导产生的免疫细胞因子风暴，从而降低溶瘤病毒在肿瘤免疫治疗中毒副作用。

作为优选，所述制剂的制剂形式为注射制剂。

作为优选，所述PARP1抑制剂的用量为50-200mg/次。

作为优选，所述PARP1抑制剂为AG14361。

与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明的PARP1抑制剂可以有效地在肿瘤免疫疗法中起到增强疗效以及降低病毒毒作用。

附图说明

图1是病毒感染后PARP1抑制剂抑制腹腔NK细胞迁移且降低病毒清除能力的结果图；其中A-B为腹腔NK细胞比例和细胞总数；C为腹腔NK细胞内IFN-γ水平检测；D为腹腔病毒清除能力检测；

图2为病毒感染后PARP1抑制剂抑制腹腔液炎症因子和趋化因子的结果图(图2作左边部分字迹不清，为非关键部分，不会对本申请技术方案造成理解上的困难)；其中A为CBA检测；B为白介素6(IL6)；C为白介素10(IL10)；D为单核细胞趋化蛋白1(MCP1)；E为γ干扰素(IFN-γ)；F为肿瘤坏死因子(TNF)；白介素12(IL12)；

图3为病毒感染后PARP1抑制剂小鼠对CCL2分泌的影响图；其中，A为腹腔免疫细胞的多种趋化因子mRNA表达检测；B为腹腔上清液中CCL2蛋白水平的检测；

图4为CCL2-CCR2在腹腔中NK细胞招募中的作用结果图；