[发明专利]免疫检查点的抑制剂在制备治疗青光眼及其他眼部免疫损伤机制相关疾病药物中的应用

说明书

本发明提供了免疫检查点的抑制剂在制备治疗青光眼及其他眼部免疫损伤机制相关疾病药物中的应用，属于眼部药物技术领域，为了直接而精准的控制青光眼患者眼内免疫细胞的活性及免疫反应强度，本发明提出以针对免疫检查点蛋白的抑制剂作为药物，可调控T细胞的异常激活。从根本上控制眼部免疫炎症反应的水平，避免视神经的持续损伤。本发明所述应用与目前临床上仅针对眼压的青光眼治疗方案不同，在青光眼治疗领域属于开拓新的创新。试验表明，免疫检查点的抑制剂可有效保护视网膜及视神经，有效调节眼部T细胞的比例及异常激活，对于青光眼以及其他眼部免疫损伤病理机制相关疾病有显著疗效，作为其治疗药物应用。

技术领域

本发明涉及眼部药物技术领域，尤其涉及免疫检查点的抑制剂在制备治疗青光眼及其他眼部免疫损伤病理机制相关疾病的药物中的应用。

背景技术

青光眼是指患者特征性的视神经持续损伤的一种眼病。如不及时治疗，患者视网膜神经纤维层将持续死亡，同时视野可以全部丧失而至失明。青光眼是导致人类失明的三大致盲的眼病之一，总人群发病率为1％，并随年龄增长而增加。长期以来，眼压增高被认为是青光眼发病的主要风险因素，青光眼治疗目前多集中在降低眼压目标上，但许多患者在眼压恢复正常后，其病情依然会恶化，而部分眼压升高的患者可较长时期不出现视神经损伤。因此，引起青光眼视神经变性的高眼压假说目前尚缺乏定论，临床上同时缺乏有效的预防干预手段。临床中应用最广泛的小梁切除术，其原理是通过人为造瘘的方式实现房水的外引流，从而降低眼压。但这种术式不符合人体正常的生理状态，且术后出现各种类型的并发症几率高，如眼压波动幅度大、并发性白内障、和术后滤过泡疤痕化导致手术失败等。

本发明的前期研究中发现，青光眼患者体内大量抑制性免疫检查点蛋白呈现表达显著下调，患眼免疫细胞的大量异常激活。这种失衡的免疫反应可持续不断的攻击视神经细胞，从而导致临床可见的视野持续损伤和视神经纤维层的丢失(Chen H,Cho K S,Vu T HK,et al.Commensal microflora-induced T cell responses mediate progressiveneurodegeneration in glaucoma[J].Nature Communications,2018,9.)。

免疫检查点机制是对机体调控免疫稳态最重要的机制之一。免疫检查点蛋白在免疫治疗研究领域占有及其重要的地位，这是一系列在免疫反应中的产生共刺激或抑制信号的分子。病理环境下免疫检查点信号异常可加强或者削弱免疫反应，进而是免疫稳态遭到破坏。免疫检查点蛋白分为两大类，一类是以PD1，CTLA-4和VISTA为代表的抑制性蛋白，一类是以CD28，CD86 和CD80为代表的激动性蛋白。近年来，阻断这些免疫检查点的抗体药，例如程序性死亡-1(PD-1)途径(Francisco等，2010)已显示出显著的抗肿瘤功效，突出显示了释放免疫系统在对抗各种恶性肿瘤中的能力的潜力。最近，显示 (WO2015/136541；Baruch等，2016)向阿尔茨海默病的动物模型施用抗-PD-1 抗体导致Aβ的清除、认知衰退的逆转，并且与神经炎性应答的消退相关。

发明内容

本发明的目的在于提供一种免疫检查点的抑制剂在制备治疗青光眼及其他眼部免疫损伤病理机制相关疾病的药物中的应用，通过解除由一个或多个免疫检查点施加到免疫细胞的限制来调节眼部免疫失衡状态，从而免除免疫细胞对视神经细胞的特异性攻击。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了免疫检查点的抑制剂在制备治疗青光眼及其他眼部免疫损伤病理机制相关疾病的药物中的应用；

所述其他眼部免疫损伤病理机制相关疾病包括眼部炎症性疾病、眼增生性疾病、视网膜变性病症、眼缺血性疾病和眼占位性病变。

优选的，免疫检查点包括下述中的一种或多种：

(1)CD27；

(2)CD28；