[发明专利]三个粉蝶霉素类天然产物及其在制备抗肾癌药物中的应用

说明书

本发明公开了三个粉蝶霉素类天然产物及其在制备抗肾癌药物中的应用。本发明的三个粉蝶霉素类化合物piericidins G,I和J是未经报道的新化合物。本发明揭示粉蝶霉素类化合物piericidins G,I和J对两种肾癌细胞具有明显抑制活性，这类粉蝶霉素可以用于制备抗肾癌药物。因此本发明为开发新的抗肾癌药物提供了备选化合物，对开发中国海洋微生物药物资源具有重要的意义。

技术领域：

本发明属于微生物天然产物领域，具体涉及三个粉蝶霉素类天然产物及其在制备抗肾癌药物中的应用。

背景技术：

长期以来，恶性肿瘤已成为严重危害人类生命和生活质量的主要疾病之一。据报道，恶性肿瘤已经成为我国居民首要死因，而且，中国恶性肿瘤死亡率近20年来不断呈现上升趋势，甚至处于世界恶性肿瘤死亡率的前列。对于恶性肿瘤的治疗，天然产物及其衍生物药物发挥着重要作用。据报道，1981年到2008年间，天然产物来源的抗肿瘤药物占上市抗肿瘤药物的60％以上，而且，新型天然产物及其衍生物作为新的抗肿瘤药物所占数量还在不断增加。肾癌是世界十大致死癌症之一，在我国泌尿系肿瘤中发病率仅次于膀胱癌。研究发现，肾癌患者中30％发生转移，另有30％在10年内有发生转移的危险，并且转移性肾癌对放化疗及系统性治疗具有较高的耐受性。

粉蝶霉素类(Piericidins)是微生物来源的α-pyridone类抗生素，截至2017年，现已发现41个piericidins天然产物，均由陆地和海洋来源的放线菌产生。粉蝶霉素类报道有杀虫、抗菌等活性，对部分肿瘤细胞也有抑制活性，但是作用机制研究非常薄弱，抗肿瘤潜力有待进一步挖掘。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供3个粉蝶霉素类新天然产物piericidin G、piericidin I和piericidin J。

所述的piericidin G、piericidin I和piericidin J，其结构式如式(I)所示：

所述的粉蝶霉素类化合物Piericidin G，其

所述的粉蝶霉素类化合物Piericidin I，其

所述的粉蝶霉素类化合物Piericidin J，其

本发明人通过对一株红树林底泥来源的链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855(专利申请号201710344174.3中已经公开)进行摇床放大发酵和提取纯化，获得3个粉蝶霉素类化合物piericidin G,piericidin I和piericidin J。

通过对这粉蝶霉素类化合物的体外抗肾癌活性评价，发现粉蝶霉素类化合物piericidins G,I和J对人肾小管上皮细胞(正常组织细胞)HK-2的细胞毒作用较弱，显示毒性较小；而对人肾癌细胞OS-RC-2细胞和ACHN细胞具有一定的选择性抑制活性(IC₅₀ 0.02-30μM)，其中piericidin G对肾癌ACHN具有非常显著的抑制活性(IC₅₀ 0.02μM)，大大强于阳性药索拉菲尼(IC₅₀3.3μM)和同类天然产物piericidinA(IC₅₀ 0.40μM)。Piericidins I和J对肾癌ACHN的半数抑制率IC₅₀(2.4-3.8μM)与索拉菲尼相当，对肾癌OS-RC-2的半数抑制率IC₅₀(4.1-5.3μM)强于阳性药索拉菲尼(IC₅₀14μM)，与piericidinA活性相当(IC₅₀5.2μM)。同时，piericidins G,I和J亲水性优于piericidinA，比piericidinA具有更好的成药性。因此，该类化合物可以做为抗肾癌药物开发的先导化合物。