[发明专利]一种16a-羟基泼尼松龙的制备方法

权利要求书

1.一种16a-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，采用17a-脱羟醋酸泼尼松龙为原料，先将起始原料17a-脱羟醋酸泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙；然后将16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙溶入第三有机溶剂中，在固相碱催化剂的催化作用下，将两个位置上的醋酸酯水解，制备得到16a-羟基泼尼松龙，所述固相碱催化剂为以氧化铝、硅胶或碳酸钙为载体，并在载体上吸附有碳酸钠或氢氧化钠的催化剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DME、二氧六环中的一种或多种，所述有机过氧酸为邻过氧苯甲二酸、间甲基过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧丁酸中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为乙酸乙酯，所述有机过氧酸为邻过氧苯甲二酸。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环氧化反应温度为10--60℃；17a-脱羟醋酸泼尼松龙：有机过氧酸＝1g：0.1～0.8g，17a-脱羟醋酸泼尼松龙：第一有机溶剂＝1g：10～25ml；优选所述环氧化反应温度为25--30℃；17a-脱羟醋酸泼尼松龙：有机过氧酸＝1g：0.3～0.5g，17a-脱羟醋酸泼尼松龙：第一有机溶剂＝1g：13～17ml。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、冰醋酸、氯仿、乙酸乙酯、DME、THF、C4及以下低碳醇中的一种或多种，所述酸催化剂为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸中的一种或多种；优选所述第二有机溶剂为二氯甲烷，所述酸催化剂为对甲苯磺酸。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，开环反应温度为10--80℃，且开环步骤中环氧物：酸催化剂：冰醋酸＝1g：0.01～0.10g：0.1～0.8g，且环氧物：第二有机溶剂＝1g：2～15ml；优选开环反应温度为40--45℃，且开环步骤中环氧物：酸催化剂：冰醋酸＝1g：0.02～0.04g：0.4～0.6g，且环氧物：第二有机溶剂＝1g：4～6ml。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在将16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙水解之前，还包括对16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶而精制的过程，再将精制后的16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品用于水解制备16a-羟基泼尼松龙。

8.根据权利要求1～7中任意一项所述的制备方法，其特征在于，在16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙水解制备16a-羟基泼尼松龙的过程中，包括先将16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙溶入第三有机溶剂中，搅拌，加入固相碱催化剂保温于10～60℃水解反应6～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，趁热氮气压滤，滤饼用第三有机溶剂洗涤，然后回收固相碱催化剂套用；滤液与洗液合并，减压浓缩回收第三有机溶剂，降温后加水水析，优选使用自来水，离心，滤液减压回收残余第三有机溶剂，滤饼水洗干燥，得16a-羟基泼尼松龙粗品。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第三有机溶剂为选自甲苯、氯仿、二氯甲烷、丙酮、DMF、DME、二氧六环、C4及以下低碳醇中的一种，优选甲苯或氯仿；反应温度优选40-45℃；且该步骤中重量比例为，16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙：固相碱催化剂＝1：0.5～1.2，优选1：0.6～1.0；反应物与溶剂间的配比是，16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙：第三有机溶剂＝1g：10～25ml。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述固相碱催化剂的制备方法为：将固体强碱碳酸钠或氢氧化钠溶解于水中，加入载体粉末，于10～50℃搅拌吸附反应3～4小时，反应完后，减压蒸去水至近干，取出后干燥得固相碱催化剂，水分含量3～8％；反应物间的重量配比是，载体：碱：水＝1：0.2～0.4：8～12。