[发明专利]双-氟喹诺酮噻二唑脲类氟罗沙星衍生物的制备和应用

说明书

本发明公开了一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类氟罗沙星衍生物及其制备方法和应用，其化学结构通式如下式I所示：式I中R为乙基或环丙基或氟乙基或与C‑8位构成的噁嗪环或与C‑8位构成的噻嗪环；L为独立的氯原子或氟原子或1‑哌嗪基或取代的哌嗪‑1‑基或氮稠杂环；X为碳氢(CH)或氮原子或氟取代的碳原子(F‑C)或甲氧基取代的碳原子(CH₃O‑C)。本发明的双‑氟喹诺酮噻二唑脲类氟罗沙星衍生物，实现了双‑氟喹诺酮骨架及噻二唑杂环和功能基脲类药效团的有机拼合，进而实现不同药效团的迁越与叠加，增加了氟喹诺酮的抗肿瘤活性和选择性，降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明为药物创新研究技术领域，是一项复杂艰辛的智力创造过程，具体涉及一种双 -氟喹诺酮噻二唑脲类氟罗沙星衍生物的设计，同时还涉及该类衍生物的制备方法，以及其 在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

新药研发起源于先导物的发现，而对先导物的结构优化是促进其向成药发展的关键环 节。基于结构或机制的理性药物设计策略，利用现有药物的优势骨架或药效团片段，创建 对恶性肿瘤等重大疾病具有治疗和功能调控的新型小分子先导物是新药研发最经济有效 的策略。基于此，一方面考虑到氟喹诺酮(FQs)作为一类临床广泛使用的抗菌药，其抗菌优 势药效团骨架为“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”，因其作用靶标—拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿 瘤药物的重要靶酶，可通过结构修饰的策略将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性，进而发现新 结构的抗肿瘤氟喹诺酮先导物。与此同时，构效关系研究发现氟喹诺酮C-3羧基虽是抗菌 活性所必需的，但并非是抗肿瘤活性所必要的药效团，用杂环或稠杂环作为C-3羧基的等 排体可显著提高其抗肿瘤活性，这为如何转化抗菌氟喹诺酮药物到抗肿瘤FQ分子提供了 新思路。然而，问题是选择怎样结构类型的羧基等排体，并采取与氟喹诺酮骨架怎样的连 接方式将有利于靶向小分子先导物的发现，进一步创新驱动靶向抗肿瘤氟喹诺酮药物的发 现仍是目前亟待要解决的课题。另一方面，基于蛋白酪氨酸激酶(PTK)靶点而构建的靶向 抗肿瘤药物分子已取得重大进展，且有众多小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKIs)进入肿瘤 的临床靶向治疗，进而激发了靶向治疗药物的发现与研发。同时，对已上市的靶向PTKIs 分子的结构进行剖析，其结构可分为芳氨基嘧啶类如伊马替尼(A)、芳氨基喹唑啉类如吉非 替尼(B)、双芳基脲类如瑞戈菲尼(C)和α，β-不饱和酮类如舒尼替尼(D)等四种结构类型。 为此，充分利用靶向PTKIs分子的结构特征，把2个喹诺酮骨架结构单元通过噻二唑脲为 其连接链构建成双-氟喹诺酮噻二唑脲类衍生物，既保留了抗肿瘤氟喹诺酮的结构特点，又 体现出靶向PTKIs分子的脲结构特色，可发现新型的氟喹诺酮类抗肿瘤先导化合物，为靶 向肿瘤治疗药物的发展提供新思路。

发明内容

本发明的目的是提供一种新结构的化合物，即含双-氟喹诺酮环取代的噻二唑脲类氟 罗沙星衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供一种双-氟喹诺酮环噻二唑脲类氟罗沙 星衍生物的制备方法。

为了实现以上目标，本发明所采用的技术方案是：一种双-氟喹诺酮环噻二唑脲类氟 罗沙星衍生物，其化学结构式如通式I所示：

式I中R为乙基或环丙基或氟乙基或与C-8位构成的噁嗪环或与C-8位构成的噻嗪环；

式I中L为独立的氯原子或氟原子或1-哌嗪基或取代的哌嗪-1-基或氮稠杂环；

X为碳氢(CH)或氮原子或氟取代的碳原子(F-C)或甲氧基取代的碳原子(CH₃O-C)。