[发明专利]一种扎那米韦类似物在制备抗H1N1流感病毒药物方面的应用

说明书

本发明属于抗病毒药物技术领域，具体为一种扎那米韦类似物在制备抗H1N1流感病毒药物方面的应用。本发明中的两个扎那米韦类似物具有较强的抗A/WSN/33H1N1病毒活性，其半数抑制浓度(IC₅₀)值分别为0.669μM(W‑1)和6.949μM(W‑2)，其中W‑1的IC₅₀值低于扎那米韦的IC₅₀值(0.873μM)。治疗指数SI(SI＝CC₅₀/IC₅₀)值分别为149(W‑1)和14(W‑2)，其中W‑1的SI值高于扎那米韦的SI值(115)，说明其毒性较小，成药性较好，潜在药用价值较高。

技术领域

本发明涉及抗病毒药物技术领域，具体地说，涉及一种扎那米韦类似物神在制备抗H1N1流感病毒药物方面的应用。

背景技术

H1N1流感病毒是甲型流感病毒中的一种，属于正粘病毒科家族的RNA病毒。目前而言，H1N1是更容易引起大流行的严重威胁人类健康的流感病毒之一。神经氨酸酶也称为唾液酸酶，是流感病毒被摸上的一种糖蛋白，最早是在1933年英国人威尔逊.史密斯发现的，其酶学代码为EC3.3.1.18。它具有水解唾液酸的活性，从而能够切断病毒与宿主细胞的联系，形成新的感染，在病毒生理周期中的作用已被系统研究及广泛的关注。神经氨酸酶抑制剂是目前应用最广泛的抗流感药物之一，已上市的该类药物主要有扎那米韦(Zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)。奥司他韦，俗称“达菲”，是磷酸奥司他韦在人体内的代谢产物，生物利用率较高，对甲型及乙型流感病毒均有效。但是，达菲价格相对昂贵，在普通人群中很难普及，且对都中流感病毒已产生耐药性，有诸多的局限性，扎那米韦因其口服利用率低、肾消除迅速，只能吸入或者注射给药，给药途径单一，患者顺应性差，因此，迫切需要开发更有效，更持久的抗流感病毒药物。

因此，近年来文献报道的新型神经氨酸酶抑制剂以扎那米韦类似物为主。为了增强新药的临床效果，目前研究人员加大了对神经氨酸酶抑制剂活性的检测力度。如Liu等人对一系列扎那米韦羧酸部位的衍生物进行了EC₅₀、IC₅₀和CC₅₀的测试(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007.17,4851-4854.)。最近研究结果证明，当以扎那米韦为底物时，其胍基位置上取代基的变化对多种亚型流感病毒抑制活性较好(Org.Biomol.Chem.2013.11.3943-3948)。该类抑制剂是一种具有开发潜力的抗流感病毒的药物资源。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种新的扎那米韦衍生物在制备抗H1N1流感病毒药物方面的应用。神经氨酸酶为在MDCK细胞中重组表达的A/WSN/33H1N1神经氨酸酶。本发明的扎那米韦类似物用于抗高致病性禽流感病毒危害的活性高，毒性小。

本发明提供一种扎那米韦类似物在制备抗H1N1流感病毒药物方面的应用，所述扎那米韦类似物具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构：

和现有的技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明中的两个扎那米韦类似物具有优异的抗H1N1流感病毒的活性。其半毒性浓度(CC₅₀值)式Ⅰ化合物W-1和式Ⅱ化合物W-2均大于100μM，半抑制浓度(IC₅₀值)分别为0.669μM(W-1)和6.949μM(W-2)，SI值(SI＝CC₅₀/IC₅₀)分别为149(W-1)和14(W-2)，对A/WSN/33H1N1病毒株有很好的抑制效果，且毒性较小，具有良好的成药性。

附图说明

图1是化合物W-1的A/WSN/33H1N1病毒抑制活性(CC₅₀&IC₅₀)测定曲线图。