[发明专利]一种佐匹克隆中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种佐匹克隆的制备方法，其以酸酐作为反应溶剂，使吡嗪‑2，3‑二酸酐与2‑氨基‑5‑氯吡啶一步合成6‑(5‑氯‑2‑吡啶基)‑5，7‑二氧代‑6，7‑二氢‑5H‑吡咯并(3，4‑b)吡嗪，不仅简化了工艺，而且获得的产物收率和纯度高，生产条件和环境也更加友好，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种佐匹克隆中间体的制备方法。

背景技术

佐匹克隆(Zopiclone)是环吡咯酮类镇静催眠药的第一种，同时也是第三代非苯二氮革类镇静催眠药的代表，具有很强的镇静、催眠和抗焦虑活性，能有效地缩短入睡时间，提高睡眠质量。佐匹克隆由法国Rhone-poulenc Rorer于80年代中期以外消旋体形式在欧洲等80个国家上市，其具有如下结构式：

佐匹克隆的制备过程中，6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪为关键中间体之一，其结构式如下：

其制备过程通常采用吡嗪-2，3-二酸酐为起始原料，与2-氨基-5-氯吡啶在乙腈条件下反应得到3-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基哌嗪-2-羧酸，然后3-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基哌嗪-2-羧酸在乙酸酐、氯化亚砜或氯甲酸酯等羧基活化剂条件下关环反应得到该中间体(如US3634411；US3862149；CN101058581；中国药物化学杂志，1994，4(1)，62；中国药物化学杂志，2010，20(4)，259-263等)：

该过程需要两步完成，第一步反应后需要精制方可用于下步反应，过程较为繁琐；且第二步可能涉及氯化亚砜、氯甲酸酯等强刺激性或剧毒的化学试剂的使用，此外两步反应最终收率通常较低(不超过80％)。

CN103664952A、CN102675319A等针对现有技术的两步合成工艺缺陷，提出了一步合成该中间体的方法。如CN103664952A提出在有机碱和氨基吡啶类催化剂条件下，以N，N二甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环为溶剂使吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶反应获得6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。CN102675319A同样在有机碱和氨基吡啶类催化剂条件下，以乙腈为溶剂，并且以醋酐作为羧基活化剂，使吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶反应获得6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。虽然这两篇专利申请中的一步法简化了制备工序，但是其涉及有机碱、催化剂等使用，反应过程较为复杂，且产物纯度较低(98％左右)。

发明内容

本发明为解决现有技术中佐匹克隆中间体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪的制备工艺或过程繁琐，收率和纯度低的缺陷，提出了一种简单高效、收率和纯度高的6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪制备方法。

为了实现以上目的，本发明的具体技术方案如下：将吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶在酸酐条件下反应，获得6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。

其中，酸酐为乙酸酐、丙酸酐；或乙酸酐、丙酸酐与乙腈的混合。

上述制备过程中，酸酐优选丙酸酐；吡嗪-2，3-二酸酐与酸酐的质量体积比为1:1-1:10，优选1:2-1:5，更优选1:3。

上述制备过程中，吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶的摩尔比为1:0.9-1:1.5，优选1:1-1:1.5。