[发明专利]一种人工合成白藜芦醇的方法

说明书

本发明涉及一种人工合成白藜芦醇的方法。本发明以3,5‑二羟基苯甲醛为原料，RS004为催化剂，经与对羟基苄基磷酸三甲酯进行Wittig‑Honor反应得白藜芦醇，经过滤，脱溶，重结晶，干燥得白藜芦醇精品。本发明催化活性高，可以选择性催化Wittig‑Honor反应而耐受底物中的酚羟基，且催化剂RS004可回收套用和再生，降低了成本；涉及的Wittig‑Honor反应过程，具有反应条件温和，后处理简单，污染小的优点；相比于以往工艺，具有工艺简单，条件温和，符合绿色化学概念，适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种人工合成白藜芦醇的方法。

背景技术

研究发现，白藜芦醇是近年来发现的一种具有抗肿瘤活性天然多酚类植物抗毒素，能在肿瘤的起始、促进和发展三个阶段发挥抗癌活性，可作为天然的肿瘤化学预防剂及治疗剂。白藜芦醇较低且温和的毒性，安全性比较高，是肿瘤领域研究的一大热点。白藜芦醇抗肿瘤的作用机制包括抗炎、抗氧化、清除自由基、诱导肿瘤细胞调亡、抑制肿瘤细胞生长、抑制血管生成、抑制COX-2的表达等。白藜芦醇可通过上调FasL,p53,p21^Cipl/WAFl,p27^Kipl,caspase-3,caspase-8和Bax，下调Survivin,Bcl-2,Bcl-xL,cIAP1/2,IKK,p65,cyclins和Rb等基因的表达，干扰相关信号传导通路如：NF-κβ,mTOR,MAPK,PI3K/AKT等起到促进细胞凋亡的作用。因此白藜芦醇具有重要的研究价值和良好的应用前景。

白藜芦醇存在于葡萄、花生和虎杖等多种天然植物中，但其在天然植物中的含量低，提取困难。白藜芦醇的化学合成方法是目前国内外学者研究的热点，而现有白藜芦醇的化学合成方法中，通用的采用Wittig-Honor反应构筑反式烯键。该反应要求反应底物中的酚羟基在反应前上保护，反应后脱保护，增加了反应步骤和辅料；该反应普遍采用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或者氢氧化钾，以及大量采用高沸溶剂，如DMF或DMSO作为反应媒介，反应中控制难度大，不易操作，后处理过程污染物产生量大，不利于环保。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种人工合成白藜芦醇的方法,该方法选用负载了CsF的γ-氧化铝纳米颗粒作为催化剂RS004，其中CsF的负载量为3～9﹪，具有较高的反应活性和催化选择性，易于分离，损耗小，循环利用率高，绿色环保；底物中的酚羟基无需保护和脱保护；反应溶剂可选择性高，尤其可以使用乙醇作为反应溶剂，后处理方法成熟，安全无毒性。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：

以3,5-二羟基苯甲醛为原料，RS004为催化剂，经与对羟基苄基磷酸三甲酯进行Wittig-Honor反应得白藜芦醇，经过滤，脱溶，重结晶，干燥得白藜芦醇精品。

本发明具体反应方程式如下：

本发明的具体方法包括以下步骤：

步骤(1).在反应器中加入3,5-二羟基苯甲醛、对羟基苄基磷酸三甲酯、RS004及反应溶剂，搅拌，室温反应一定时间；3,5-二羟基苯甲醛与对羟基苄基磷酸三甲酯的质量比为100：156～100：312。每100克3,5-二羟基苯甲醛加入300～1000mL体积的溶剂(溶剂可选：乙醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯等)，1～10g的RS004，搅拌下室温反应6～8小时。

所述的催化剂RS004采用浸渍-焙烧法制备，具体制备过程如下：

将氟化铯CsF溶于去离子水中，得到氟化铯水溶液；每克氟化铯CsF溶于50～100mL水溶液；然后在水溶液中加入γ-氧化铝纳米颗粒，75～85℃下搅拌20～50min，加入50～60﹪总体积量的葡萄糖酸钙溶液，反应1～2h后再加入剩余的葡萄糖酸钙溶液，搅拌浸渍1～2h，过滤，水洗，100～120℃下烘干4～8h，450～500℃焙烧2～4h，得到催化剂RS004。