[发明专利]一锅法制备消旋卡多曲的方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种一锅法制备消旋卡多曲的方法。所述方法，包括以下步骤：1)在反应容器中加入2‑苄基‑3‑硫代乙酰基丙酸、有机碱和溶剂，降温至‑20～‑15℃后，向反应容器中加入三光气固体，加入完毕，控温搅拌5～6小时，得到2‑苄基‑3‑硫代乙酰基丙酰氯溶液；2)将2‑苄基‑3‑硫代乙酰基丙酰氯溶液降温至‑55～‑50℃，加入甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，控温搅拌1～2小时后，开始升温，当温度升至‑35～‑30℃时，停止升温，控温搅拌8～9小时，得到消旋卡多曲。以2‑苄基‑3‑硫代乙酰基丙酸为起始原料，以三光气为卤化试剂，通过对反应温度的精准控制，实现了消旋卡多曲的一锅多步合成。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种一锅法制备消旋卡多曲的方法。

背景技术

消旋卡多曲是一种脑啡肽酶抑制剂，最先由法国Bioprojet公司开发，并于1993年以Tiorfan作为商品名在法国上市，主要用于治疗成人及儿童腹泻。在我国，消旋卡多曲于2011年被列为中国国家儿科腹泻病治疗共识的推荐用药。

美国专利US5945548报道了一条消旋卡多曲的合成路线。在该路线中，消旋卡多曲是以2-苄基-3-硫代乙酰基丙酸和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐作为原料，经缩合剂HOBT/DCC缩合制得。

由于在该工艺中使用了DCC，该物质反应完成后会变为工业生产中很难除去的DCU，容易产生产品杂质含量过高的风险。另外DCC和HOBt的价格较高，这就提升了生产成本，不利于工业化生产。

中国专利CN1931837A公开了一种消旋卡多曲的合成方法，在该路线中，消旋卡多曲是以2-苯甲基-3-羟基丙酸为原料，经双卤化、酰胺化、取代三步反应合成得到。

《消旋卡多曲的合成》(袁哲东，王强，俞雄等《中国医药杂质》2006年第五期)公也开了一种消旋卡多曲的合成方法。该合成路线中，以苯甲醛作为起始物料，依次经缩合、还原、水解、脱羧、加成再缩合得到消旋卡多曲，总收率为66％。

中国专利CN 101768095A公开了一种消旋卡多曲的制备方法，采用氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、三溴化磷或五溴化磷中的一种为卤化试剂。这些卤化试剂使用，造成该路线需要复杂的后处理后才能应用于后续反应，因而占用生产设备，并且延长生产周期，影响生产效率。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的是提供一种一锅法制备消旋卡多曲的方法，反应路线中使用的原料及试剂均价廉易得，而且反应流程简短，操作简便，三废少，环境友好，收率高，纯度好，适于工业化生产。

本发明所述的一锅法制备消旋卡多曲的方法，包括以下步骤：

1)在反应容器中加入2-苄基-3-硫代乙酰基丙酸、有机碱和溶剂，降温至-20～-15℃后，向反应容器中加入三光气固体，加入完毕，控温搅拌5～6小时，得到2-苄基-3-硫代乙酰基丙酰氯溶液；

2)将2-苄基-3-硫代乙酰基丙酰氯溶液降温至-55～-50℃，加入甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，控温搅拌1～2小时后，开始升温，当温度升至-35～-30℃时，停止升温，控温搅拌8～9小时，得到消旋卡多曲。

化学反应方程式如下所示：

其中：

所述的有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺或1,8-二氮杂二环中的一种或几种。

有机碱在步骤1)中，起到促进酰氯的生成的作用。剩余的有机碱在步骤2)中作为缚酸剂，促进甘氨酸苄酯的游离、溶解并中和反应过程中生成的酸促进反应的进行。